不同 KRAS 或 RAS 突變狀態(tài)下疾病進展或死亡危險比或任何原因死亡危險比

研究要點：

• 在標準化療方案中加入帕尼單抗后，存在其他 RAS 突變的患者預后更差；
• 與單用奧沙利鉑，氟尿嘧啶和亞葉酸（FOLFOX4）方案相比，使用帕尼單抗與 FOLFOX4 聯(lián)合治療的攜帶野生型 KRAS 外顯子 2 并存在其他 RAS 突變的患者無進展時間和總生存都更差；
• KRAS 基因外顯子 2 存在突變或其他 RAS 基因突變的患者無法從帕尼單抗治療中獲益。相反，對于那些無 RAS 突變的患者，與單用 FOLFOX4 方案相比，在此基礎(chǔ)上加入帕尼單抗的無進展生存時間和總生存都更好；
• 無 BRAF 基因突變的患者，在聯(lián)合使用 FOLFOX4 方案和帕尼單抗后，無進展生存期延長。

KRAS 基因外顯子 2 突變的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者不能從抗表皮生長因子受體 (EGFR) 治療中獲益。其他活化的 RAS 突變或許也是預測抗 EGFR 治療的陰性生物標志物。法國 Saint Herblain 研究所的 Douillard 博士等人進行了深入研究，他們發(fā)現(xiàn)，帕尼單抗與 FOLFOX4 聯(lián)合治療可改善無 RAS 突變的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的總生存期。相關(guān)論文發(fā)表于 NEJM2013 年 9 月最新一期在線版上。

在該項前瞻性 - 回顧性分析中，研究人員評估了根據(jù) RAS (KRAS 或 NRAS) 或 BRAF 狀態(tài)，帕尼單抗加奧沙利鉑、氟尿嘧啶和亞葉酸（FOLFOX4）方案與單用 FOLFOX4 方案的有效性和安全性?？偣灿?639 例不攜帶外顯子 2 KRAS 突變的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的患者出現(xiàn)了以下結(jié)局的至少 1 項：KRAS 外顯子 3 或 4 突變；NRAS 外顯子 2、3、4 突變；或 BRAF 外顯子 15 突變。RAS 狀態(tài)的總確定率為 90%。
結(jié)果顯示，在無 RAS 突變的 512 全患者中，帕尼單抗–FOLFOX4 治療組患者的無進展生存期為 10.1 月，與之相比，單用 FOLFOX4 方案治療組則為 7.9 月。帕尼單抗–FOLFOX4 治療組患者的總生存期為 26.0 月，與之相比，單用 FOLFOX4 方案治療組則為 20.2 月?？偣灿?108 例 (17%)KRAS 外顯子 2 無突變而存在其他 RAS 突變的患者。這些突變可引起帕尼單抗–FOLFOX4 治療組患者的無進展生存和總生存出現(xiàn)惡化，這與在 KRAS 外顯子 2 突變患者中的發(fā)現(xiàn)一致。BRAF 突變是陰性預測因子。未發(fā)生新的安全性信號因子。

研究由此得出結(jié)論，其他 RAS 突變預示著接受帕尼單抗與 FOLFOX4 聯(lián)合治療后缺少應答。在無 RAS 突變的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者人群中，觀察到帕尼單抗與 FOLFOX4 聯(lián)合治療可改善患者的總生存期。

研究背景：

對于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者而言，KRAS 突變是一種預測抗表皮生長因子受體 (EGFR) 治療的已確定的生物標志物。需要特別指出的是，存在 KRAS 基因外顯子 2 突變的患者對抗 EGFR 治療無應答，若上述治療方案與包含奧沙利鉑在內(nèi)的化療方案聯(lián)合使用時結(jié)局更差。

根據(jù)對腫瘤遺傳狀態(tài)的分析結(jié)果更精確地選擇適應癥人群或可改善抗 EGFR 治療的獲益 - 風險局面。研究提示， RAS(KRAS 或 NRAS) 活性突變合并 KRAS 外顯子 2 突變是預測抗 EGFR 治療的陰性生物標志物。從已存在的生物化學和突變數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上來說，它有生物學的合理性和可靠性。KRAS 和 NRAS 是 RAS 癌基因家族的親密成員，其中任意一個基因在密碼子 12, 13,61, 117, 和 146 的突變導致鳥苷三磷酸 -RAS 結(jié)合蛋白水平上升。

此外，結(jié)直腸癌 KRAS 和 NRAS 的上述密碼子中存在突變，而這些突變有相互排斥的傾向；提示其間存在功能冗余或功能重復現(xiàn)象。RAS 家族的第三個成員 HRAS 在結(jié)直腸癌病例中不經(jīng)常發(fā)生突變。臨床數(shù)據(jù)顯示 RAS 基因是一種陰性預測性生物標志物。在帕尼單抗單一治療的隨機 3 期試驗和其他研究中，大多數(shù) KRAS 或 NRAS 突變型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者對抗 EGFR 治療無反應。

BRAF 突變是 RAS 家族突變外的又一典型性突變，臨床數(shù)據(jù)提示 BRAF V600E 突變是患者生存結(jié)局的預后因素，但不能清晰地預測轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者抗 EGFR 藥物治療的療效。研究報道轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌和 BRAF 突變患者對帕尼單抗或西妥昔單抗單一療法無客觀反應，而上述突變的發(fā)生率又較低，因此很難作為預測療效的生物標志物存在。

既往研究顯示抗 EGFR 療法聯(lián)合基于奧沙利鉑的治療方案治療 KRAS 基因外顯子 2 突變亞組患者顯示出陰性結(jié)果。對有相似結(jié)局的亞組患者的生物標志物狀態(tài)進行鑒定，狀態(tài)明確的其他生物標志物也會對治療方案的選擇產(chǎn)生影響。本文報道了一項前瞻性 - 回顧性、帕尼單抗加奧沙利鉑，氟尿嘧啶和亞葉酸（FOLFOX4）方案較 FOLFOX4 方案單一治療經(jīng)治轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的隨機 3 期試驗的治療結(jié)果，并分析了 RAS (KRAS 和 NRAS) 基因和 BRAF 基因的常見廣譜突變對療效、無進展生存期和總生存期的影響。