457O

MiR-31-3p是FIRE3臨床研究中西妥昔單抗療效的預(yù)測性生物標(biāo)志物

背景：FIRE3臨床研究在接受抗EGFR治療的RAS野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）患者中發(fā)現(xiàn)了MiR-31-3p的表達(dá)，可憑此預(yù)測西妥昔單抗對生存的影響。根據(jù)此前研究中定義的截點(diǎn)值，把患者分別MiR-31-3p低表達(dá)者和MiR-31-3p高表達(dá)者。當(dāng)患者接受西妥昔單抗治療，MiR-31-3p低表達(dá)者比高表達(dá)者有著更好的生存預(yù)后。本研究旨在探索MiR-31-3p對臨床研究療效終點(diǎn)的預(yù)測性。

結(jié)果：西妥昔單抗治療僅在MiR-31-3p低表達(dá)者中可以提高客觀緩解率（OR = 3.37 [1.70–6.67], p = 0.0005 vs. 高表達(dá)者 OR = 1.25[0.56–2.77], p = 0.6）。在MiR-31-3p低表達(dá)者中，接受西妥昔單抗治療的患者客觀緩解率為70%，而接受貝伐珠單抗治療的患者客觀緩解率為57%。西妥昔單抗治療組和貝伐珠單抗治療組的疾病控制率相似（分別為80%和86%），且在不同的MiR-31-3p表達(dá)組間也是一致的。MiR-31-3p的表達(dá)可以預(yù)測DoR和ETS（交互作用檢驗(yàn)：兩組p值分別為p = 0.0001和p = 0.02）。

459O

ERBB2改變是接受FOLFOX為基礎(chǔ)輔助治療的III期結(jié)腸癌患者的一種新的預(yù)后標(biāo)志物（PETACC8）

背景：ERBB2 擴(kuò)增近期被認(rèn)為是轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌一個(gè)可能的治療靶點(diǎn)。HERACLES研究在HER2陽性轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌病人中曲妥珠單抗和拉帕替尼的雙重靶向治療可能有效。這個(gè)發(fā)現(xiàn)引發(fā)了我們在需要進(jìn)一步改進(jìn)輔助策略的III期結(jié)腸癌中ERBB2基因改變的發(fā)生及預(yù)后的興趣。因此我們回顧性收集了PETACC8研究中ERBB2基因改變的發(fā)生情況及其對預(yù)后的影響。

方法：PETACC8研究納入的2559例患者中1043例簽署了研究同意書。其中1795例患者的組織標(biāo)本可進(jìn)行二代測序，1804例患者的組織標(biāo)本可進(jìn)行免疫組化分析（IHC）和FISH檢測，我們檢測了ERBB2基因擴(kuò)增情況以及第19號和21號外顯子的突變。所有患者對ERBB2的染色使用HER2克隆4B5的多克隆抗體（VentanaRoche），使用zytoLight ERBB2/CEN17雙色FISH探針。

結(jié)果：64例患者（3.8%）發(fā)現(xiàn)ERBB2改變。其中17例突變（1%），最常見的位點(diǎn)是p.V842I (5例), p.V777L (3例)和 p.L755S (3 例)。上述改變與RAS或者BRAF突變無顯著相關(guān)，也無相互排斥。49例（2.9%）患者具有ERBB2擴(kuò)增，39例通過IHC確定（FISH檢測結(jié)果將在大會(huì)公布）。我們分析了ERBB2改變（包括突變和擴(kuò)增）對患者預(yù)后的影響，在單因素分析中，ERBB2的改變與更短的復(fù)發(fā)時(shí)間(HR: 1.55[95%CI: 1.02; 2.36] p = 0.04)和OS(HR: 1.57 [0.99; 2.5] p =0.05)相關(guān)。在校正治療、RAS突變、組織學(xué)分級、腫瘤位置以及pT和pN、梗阻和穿孔、脈管和淋巴管栓塞后該預(yù)后價(jià)值仍然具有顯著意義。

結(jié)論：ERBB2改變在III期結(jié)腸癌中發(fā)生率約4%。然而它具有不良的預(yù)后價(jià)值，并且支持在輔助治療中使用抗-ERBB2治療時(shí)進(jìn)行檢測。

461O

FOLFOX聯(lián)合西妥昔單抗對比FOLFOX用于全RAS和BRAF野生型的III期結(jié)腸癌患者的輔助治療：來自PETACC8研究的結(jié)果

背景：RAS突變被認(rèn)為是對抗-EGFR治療耐藥。通過對PETACC8研究（西妥昔單抗+FOLFOX對比FOLFOX）中RAS和BRAF野生型的患者進(jìn)行進(jìn)一步分析。

方法：對簽署知情同意的患者進(jìn)行KRAS和NRAS第2、3、4外顯子突變以及BRAF第11、15外顯子檢測。評價(jià)西妥昔單抗對RAS野生型、RAS和BRAF雙野生型以及罕見RAS突變患者的疾病復(fù)發(fā)時(shí)間（TTR）、無病生存期（DFS）和生存時(shí)間（OS）的影響。

結(jié)果：對2559例患者進(jìn)行了分析，其中745例（29%）發(fā)現(xiàn)KRAS第2外顯子突變，163例（6.4%）BRAF V600E突變。其余1654例患者中的1054例簽署了二代測序知情同意，227例（21%）被新檢測出KRAS第3、4外顯子和NRAS第2、3、4外顯子突變，46例（4.4%）檢測出非V600E的BRAF突變。西妥昔單抗并沒有顯著提高RAS野生型以及RAS & BRAF雙野生型患者的TTR、DFS和OS （HR范圍從0.77至1.05, 所有p > 0.05）。在RAS和BRAF罕見突變的患者中，使用或不適用西妥昔單抗并沒有顯著差異（HR范圍從1.42至1.61, 所有p > 0.05）。對所有兩組患者進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，相比雙野生型患者，KRAS和NRAS第61密碼子突變的患者具有更差的的TTR（KRAS, HR : 2.42[1.40;4.20] p = 0.001；NRAS, HR : 2.18 [1.21;3.93] p = 0.008）和DFS（KRAS, HR: 1.98 [1.15;3.42]p = 0.01；NRAS, HR: 1.99 [1.13;3.50] p = 0.015），但是在其他RAS和BRAF突變中并未發(fā)現(xiàn)上述現(xiàn)象。

結(jié)論：對于III期RAS野生型和RAS & BRAF雙野生型的結(jié)腸癌患者，在FOLFOX標(biāo)準(zhǔn)輔助化療基礎(chǔ)上加用西妥昔單抗并沒有顯著改善預(yù)后。對于RAS突變的患者西妥昔單抗也沒有發(fā)現(xiàn)顯著的有害效應(yīng)。NRAS和KRAS第61密碼子可能是罕見突變中唯一與KRAS第12、13密碼子以及BRAF V600E一樣具有預(yù)后預(yù)測作用的標(biāo)志物。

465PD

TERRA研究：TAS-102在亞洲轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中的一項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對照的III期研究

背景：RECOURSE研究證實(shí)trifuridine / tipiracilhydrocholoride（TAS-102）可以顯著提高標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）患者的總生存時(shí)間（OS）和無進(jìn)展生存期（PFS）。TERRA研究旨在相似的亞洲人群中評價(jià)TAS-102對傳統(tǒng)細(xì)胞毒藥物治療失敗的mCRC患者的療效和安全性。

方法：本研究是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的III期臨床研究。納入患者必須為已接受兩種標(biāo)準(zhǔn)治療（包括氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康）失敗的mCRC患者。既往抗-VEGF和抗-EGFR靶向治療不是強(qiáng)制性要求。2013年10月16日至2015年6月15日共篩選516例患者，納入406例患者。納入患者按RAS狀態(tài)和地域進(jìn)行了分層，并2：1隨機(jī)分配接受TAS-102（35mg/m2，bid，days 1-5，days 8-12，28天一個(gè)周期）+最佳支持治療（BSC）或安慰劑+BSC。主要研究終點(diǎn)為OS。主要的次要研究終點(diǎn)包括PFS和安全性。

結(jié)論：TERRA研究證實(shí)了在亞洲mCRC患者在傳統(tǒng)細(xì)胞毒藥物治療失敗后，TAS-102可以延長患者的OS和PFS。TAS-102的安全性與之前研究的結(jié)果相似。研究將會(huì)給出患者納入研究前后的治療情況，尤其是靶向治療的情況。

466PD

索拉非尼（Soraf）聯(lián)合伊立替康（Iri）治療經(jīng)治RAS突變的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）患者的多中心隨機(jī)II期臨床研究（Nexiri 2-PRODIGE 27）

背景：索拉非尼聯(lián)合伊立替康的方案（NEXIRI）治療經(jīng)治KRAS突變的mCRC患者，疾病控制率（DCR）可達(dá)65%，提示了其不錯(cuò)的療效。在此前的單臂II期研究中，我們發(fā)現(xiàn)CCND1-rs9344 A/A多樣性可能是一個(gè)預(yù)測性的生物指標(biāo)（Samalin et al. 2014）。我們開展這個(gè)多中心隨機(jī)II期研究，旨在確定NEXIRI方案對比伊立替康單藥或索拉非尼單藥治療，在治療RAS突變的且在入組時(shí)接受過目前所有有效藥物方案治療并失敗的患者中的2月無進(jìn)展生存（2-PFS）的優(yōu)劣。

方法：研究主要納入PS≤1分，既往接受過伊立替康、奧沙利鉑、氟尿嘧啶和貝伐珠單抗（但未接受過瑞戈非尼）治療的進(jìn)展性不可切除的KRAS突變（或RAS突變）mCRC患者。入組患者被隨機(jī)分至3組接受治療：NEXIRI組（每兩周行伊立替康靜脈治療1次，C1劑量120mg/m2；如C1沒有＞1級的腹瀉或＞2級的其他毒性發(fā)生，則C2劑量150mg/m2；如C2沒有＞1級的腹瀉或＞2級的其他毒性發(fā)生，則C3劑量180mg/m2，同時(shí)從C1開始聯(lián)合索拉非尼固定劑量400mg，每天2次），伊立替康單藥組（180mg/m2），索拉非尼單藥組，直至疾病進(jìn)展或不可耐受的毒性，疾病進(jìn)展后可交叉至NEXIRI組。主要研究終點(diǎn)為2-PFS （RECIST v1.1）。

結(jié)果：從2012年1月至2014年7月，從17個(gè)法國研究中心，共入組患者173名（中位年齡62歲[31-82歲]；PS 0/1分： 38/61%）。中位隨訪17.5個(gè)月，主要研究結(jié)果如下：NEXIRI組入組患者57名，Iri組患者56名，Soraf組患者57名，交叉至NEXIRI組的患者69名。中位治療時(shí)間（月）分別為3，2，2.5和2。3/4級毒性情況如下*：發(fā)生3/4級中性粒細(xì)胞減少（其中有伴發(fā)熱的）患者分別為16/2（5），6/0（0），0/0（0），1/0；發(fā)生3/4級腹瀉的患者分別為26/0，7/0，7/0，22/0；發(fā)生3/4級手足綜合征的患者分別為17/0，0/0，16/0，7/0；發(fā)生3/4級高血壓的患者分別10/0，2/0，10/0，6/0。2-PFS（%）[$]分別為59 [39-66]，23 [10-33]，22 [8-30]，51 [30-54]。DCR/PR（%）[$]分別為59/4，25/0，22/0，51/1。中位PFS（月）分別為3.7 [2.2-4.9]，1.9 [1.7-2.1]，2.1 [1.9-2.5]，3.5 [2.1-3.7]。4組患者中位OS（月）根據(jù)CCND1 rs9344基因型A/A，A/G或G/G的不同分別為7.2 [5.8-9.4]，19.6 [4.8-/]，6.2 [4.9-9.4]；3.0 [2.1-3.8]¤，2.1 [1.4-/]¤，3.2 [1.4-/]¤；3.3 [2.5-4.2]¤；3.0 [2.3-/]¤，3.3 [2-4.2]¤；7.9 [7.1-8.7]，9.7 [7.7-12.6]，7.5 [5.6-8.5]。藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果顯示，在NEXIRI組和交叉至NEXIRI組中，使用索拉非尼治療可以提高伊立替康的血藥濃度。

467PD

局部進(jìn)展期直腸癌中術(shù)前放化療及術(shù)后輔助化療使用卡培他濱+奧沙利鉑方案和單獨(dú)使用卡培他濱方案的對比：最終分析

背景：PETACC-6 試驗(yàn)探索以口服5-FU為基礎(chǔ)的術(shù)前放化療和術(shù)后輔助化療基礎(chǔ)上聯(lián)合奧沙利鉑能否進(jìn)一步提高局部進(jìn)展期直腸癌患者的無病生存率。

方法：2008年11月至2011年9月，距肛門12cm以內(nèi)的直腸腺癌、T3/4和/或淋巴結(jié)陽性、無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、入組時(shí)為可切除或潛在可切除的患者被隨機(jī)分為以下兩組：A組是接受為期5周卡培他濱的術(shù)前放化療方案，隨后接受6個(gè)療程卡培他濱輔助化療；B組是在A組方案基礎(chǔ)上術(shù)前及術(shù)后均聯(lián)合奧沙利鉑化療。通過5％的雙側(cè)α檢驗(yàn)及220例早期療效的期中分析， 440例DFS事件要求有80％的功效能檢測出3年無病生存率的提高，從單獨(dú)使用卡培他濱的65%提高至聯(lián)合使用卡培他濱和奧沙利鉑的72%（HR = 0.763）。初步分析是意向性治療，去除中心調(diào)整后的分層因素（臨床T分期，淋巴結(jié)狀態(tài)，腫瘤距肛緣距離以及局部分期方法）。

結(jié)論：PETACC-6試驗(yàn)與AIO / ARO / CAO試驗(yàn)及韓國的一項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)果相似，聯(lián)合奧沙利鉑的新輔助治療并不能帶來額外的獲益。