結(jié)直腸癌是常見的消化道惡性腫瘤之一，世界范圍內(nèi)其發(fā)病率、死亡率居所有惡性腫瘤的第3位。目前亞洲國(guó)家結(jié)腸癌發(fā)病率呈明顯上升趨勢(shì)。我國(guó)最新的腫瘤流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，結(jié)腸癌的發(fā)病率居第4位，死亡率居第5位。近年來，隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，靶向治療成為腫瘤治療領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，對(duì)于很多晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者而言，靶向治療也是最有效的治療方式之一。靶向治療就要選擇相對(duì)應(yīng)的靶點(diǎn)，結(jié)直腸癌的發(fā)生經(jīng)歷了由正常黏膜、非典型增生、腺瘤到癌變的過程，從腺瘤性息肉發(fā)展成腺癌有多條信號(hào)信號(hào)通路發(fā)揮作用，其中就包括MAPK/ERK信號(hào)通路和，PI3K/Akt 信號(hào)通路：

我們今天要說的KRAS、NRAS、BRAF基因處于MAPK/ERK信號(hào)通路中，PIK3CA處于PI3K/Akt 信號(hào)通路中。已經(jīng)明確的是，生物標(biāo)記物分析對(duì)選擇適用于EGFR抗體治療的患者至關(guān)重要。下面我想分別來介紹一下這幾個(gè)基因在指導(dǎo)腸癌患者用藥及預(yù)后方面的意義。

*RAS基因*

RAS基因是腸癌中一個(gè)比較關(guān)鍵的基因，其中KRAS的突變率為35-45%，NRAS的突變率為3%-5%。很多研究已表明，RAS基因突變導(dǎo)致RAS-RAF-ERK信號(hào)通路組成性激活，進(jìn)而產(chǎn)生抗EGFR治療的耐藥性。因此NCCN、ASCO、CSCO等權(quán)威指南中推薦在使用西妥昔單抗或帕尼單抗治療前進(jìn)行RAS基因檢測(cè)。

當(dāng)然，RAS的檢測(cè)意義并不止于此。MD Anderson的Jean-Nicolas Vauthey教授在2016年9月的Annals of Surgical Oncology雜志發(fā)表了一項(xiàng)回顧性研究。結(jié)果顯示，在184名接受術(shù)前化療的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者中，RAS野生型患者更容易獲得“顯著的”影像學(xué)及病理學(xué)緩解（32.9%和58.9%），而RAS突變患者僅為10.5%和36.8%。出現(xiàn)顯著病理學(xué)緩解的患者5年生存率明顯高于非顯著病理學(xué)緩解患者（64.2% vs 44.6%）；出現(xiàn)顯著影像學(xué)緩解的患者5年生存率明顯高于非顯著影像學(xué)緩解患者（72.9% vs 42.9%）。RAS野生型患者5年生存率明顯高于突變型患者（61.6% vs 23.2%， P<>亞組分析顯示，在評(píng)價(jià)為不顯著病理學(xué)緩解的患者中，RAS突變型患者較RAS野生型患者有更差的3年生存率（30.9% vs 72.3%；P<>者的3年生存率更差（41.8% vs 76.8%；P<>

研究結(jié)果顯示RAS突變狀態(tài)可以預(yù)測(cè)患者對(duì)術(shù)前化療的反應(yīng)。也就是說，RAS突變狀態(tài)不僅可以用于手術(shù)切除之后的評(píng)估，還有助于術(shù)前治療的決策。因此，RAS突變狀態(tài)應(yīng)當(dāng)被視為預(yù)測(cè)化療敏感性的分子標(biāo)志物。對(duì)于潛在可切除、非顯著影像學(xué)緩解的肝轉(zhuǎn)移患者，其中的RAS野生型這部分患者可能會(huì)從手術(shù)中得到較多獲益。

*BRAF基因*

BRAF15外顯子V600E突變已證實(shí)是結(jié)直腸癌非常強(qiáng)的負(fù)性預(yù)后影響因子。BRAF突變型腸癌患者預(yù)后較差，大分子單克隆抗體——包括貝伐珠單抗和西妥昔單抗的療效都不理想，這類患者甚至對(duì)化療也存在抵抗。一項(xiàng)回顧性研究顯示，BRAF突變患者的對(duì)單抗藥物的客觀緩解率要顯著低于野生型患者的客觀緩解率(17% vs. 45%)，并且存在BRAF突變患者的預(yù)后較差，相比于野生型患者有較短的PFS及OS。對(duì)于BRAF突變型腸癌患者，過去通常采用FOLFOXIRI治療方案，即奧沙利鉑、伊立替康和氟尿嘧啶三藥聯(lián)合治療，但是總體來看患者的生存期較短。今年ASCO公布的一項(xiàng)研究（SWOG S1406）引起了大家的廣泛關(guān)注，該研究結(jié)果表明，對(duì)于二線化療失敗后的BRAF突變患者應(yīng)用伊立替康、西妥昔單抗聯(lián)合BRAF抑制劑維羅非尼治療，取得了非常卓越的療效。這一研究結(jié)果對(duì)于BRAF突變患者而言是一個(gè)福音，通過三藥聯(lián)合治療可以將BRAF突變型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）患者中位無進(jìn)展生存期（PFS）延長(zhǎng)2.3個(gè)月。

*PIK3CA基因*

PIK3CA是腸癌中又一預(yù)后影響因子，PIK3CA突變可與KRAS及BRAF突變同時(shí)發(fā)生。80%的PIK3CA突變發(fā)生在9號(hào)外顯子和20號(hào)外顯子。有研究發(fā)現(xiàn)在KRAS野生型結(jié)直腸癌中僅有PIK3CA外顯子20突變與西妥昔單抗有關(guān)，而外顯子9突變與西妥昔單抗的療效無關(guān)。然而由于外顯子20突變的頻率低，這些研究還需要進(jìn)一步的證實(shí)，含PIK3CA突變的KRAS野生型的Ⅰ-Ⅲ級(jí)結(jié)直腸癌患者，其復(fù)發(fā)率較高，生存期更短。并且，PIK3CA突變的患者服用阿司匹林可以降低死亡率。

當(dāng)然，與腸癌有關(guān)的基因不僅僅只有RAS、BRAF、PIK3CA，還有一些抑癌基因，像APC和TP53。兩者的突變率分別在30%和40%，并且這兩個(gè)基因經(jīng)常伴隨其他基因一起突變，如下圖所示：

另外，CAPRI是在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中評(píng)估西妥昔單抗在進(jìn)展后作為二線治療的研究。該研究結(jié)果顯示多重野生型KRAS，NRAS，BRAF和PIK3CA基因腫瘤可從化療聯(lián)合西妥昔單抗獲益，在這些基因中如果有至少一個(gè)突變的話，會(huì)對(duì)化療聯(lián)合西妥昔單抗方案在無進(jìn)展生存期，緩解率和總生存期上帶來不利影響。因此應(yīng)用多種生物標(biāo)志物比單獨(dú)應(yīng)用一種標(biāo)志物更加有效，這樣有助于篩選出真正受益的患者人群，從而達(dá)到精準(zhǔn)治療的目的。