抗磷脂綜合征(Antiphospholipidsyndrome,APS)是一種復(fù)雜的系統(tǒng)性自身免疫病，對(duì)妊娠影響表現(xiàn)多樣，除在孕早中期與反復(fù)自然流產(chǎn)、妊娠丟失或母體血栓栓塞性疾病有關(guān)，在孕中晚期也與子癇前期、HELLP綜合征、尤其是34孕周前的子癇前期及早產(chǎn)等不良產(chǎn)科和圍產(chǎn)結(jié)局有關(guān)。未干預(yù)的APS活產(chǎn)率低于10%。有報(bào)道即使給予有效的抗凝藥物等干預(yù)，在孕晚期仍然會(huì)出現(xiàn)如早產(chǎn)或胎兒生長(zhǎng)受限等不良妊娠結(jié)局，早產(chǎn)率高達(dá)35%。目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于APS合并妊娠的治療主要是針對(duì)APS的藥物治療，尚未見(jiàn)與產(chǎn)科抗早產(chǎn)措施共結(jié)合的處理效應(yīng)分析的相關(guān)研究報(bào)道。本研究旨在分析不同干預(yù)時(shí)機(jī)及干預(yù)方法對(duì)APS合并妊娠者存在先兆早產(chǎn)或宮頸功能受到影響病例的抗早產(chǎn)效果。

1.1    研究對(duì)象和分組    2006年1月至2014年12月9年間北京大學(xué)第三醫(yī)院收治并分娩的經(jīng)風(fēng)濕免疫科確診為原發(fā)性抗磷脂綜合征127例單胎妊娠，根據(jù)抗APS不同干預(yù)時(shí)機(jī)分為未干預(yù)組26例，孕前干預(yù)組22例，孕14周前干預(yù)組53例，孕14周后干預(yù)組 26例；其中59例存在先兆早產(chǎn)或?qū)m頸功能受影響者，按照相應(yīng)癥狀給予的抗早產(chǎn)干預(yù)方法有單純抑制宮縮（A組,5例）,抗APS+抑制宮縮（B組,45例）、抗APS+抑制宮縮+宮頸環(huán)扎術(shù)（C組,9例）。  

1.2    診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1    原發(fā)性APS    非繼發(fā)于其他自身免疫病,需要滿足臨床標(biāo)準(zhǔn)及實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)各一項(xiàng)： 臨床標(biāo)準(zhǔn)(滿足以下條件之一)：(1)3次及以上小于10周的自然流產(chǎn)。(2) 1次及以上超過(guò)10周的胎死宮內(nèi)。(3)1次或以上因重度子癇前期或胎盤(pán)功能下降導(dǎo)致的早產(chǎn)發(fā)生；或因胎兒生長(zhǎng)受限、胎盤(pán)早剝等產(chǎn)科因素導(dǎo)致的早產(chǎn)。實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)(滿足以下條件之一) ：（1）2次或間隔12周或以上的血清檢測(cè)中發(fā)現(xiàn)狼瘡抗凝物（LA）抗體存在。（2）采用標(biāo)準(zhǔn)ELISA檢測(cè)方法，2次或間隔12周或以上血清中檢測(cè)到中(> 40)、高(> 80) 滴度抗心磷脂抗體（ACL）IgG 或 IgM存在。 (3) 采用標(biāo)準(zhǔn)ELISA檢測(cè)方法，2次或間隔12周或以上血清中檢測(cè)到抗β2糖蛋白Ⅰ(β2GpⅠ) IgG 或 IgM 。

1.2.2    先兆早產(chǎn)    先兆早產(chǎn)指妊娠滿28周至不足37周內(nèi)出現(xiàn)至少l0 min 1次的規(guī)律宮縮,伴有宮頸管縮短；早產(chǎn)臨產(chǎn)：20 min內(nèi)有4次規(guī)律宮縮或60min內(nèi)有8次宮縮，同時(shí)宮頸進(jìn)行性縮短（≥80％），伴有宮口擴(kuò)張。早產(chǎn)：按照妊娠時(shí)限將發(fā)生的早產(chǎn)(preterm birth)分為早期早產(chǎn)(early preterm birth):發(fā)生在28～31+6周的早產(chǎn)；中型早產(chǎn)(moderate pretermbirth ):妊娠32～33+6周的早產(chǎn)；輕型早產(chǎn)（mild preterm birth）：早產(chǎn)孕周為34～36+6周。治療性早產(chǎn)：由于產(chǎn)科并發(fā)癥或內(nèi)外科合并癥繼續(xù)妊娠將嚴(yán)重危及母胎安全有醫(yī)療指征性終止妊娠；自發(fā)性早產(chǎn)包括未足月臨產(chǎn)分娩和未足月胎膜早破。

1.2.3    宮頸機(jī)能不全    妊娠期宮頸機(jī)能不全為孕中晚期無(wú)痛性的宮頸進(jìn)行性縮短或擴(kuò)張。非孕期宮頸機(jī)能不全診斷標(biāo)準(zhǔn)為非孕期檢查8號(hào)黑格式擴(kuò)宮器無(wú)阻力通過(guò)宮頸管。

1.3    孕期監(jiān)測(cè)和處理

1.3.1    臨床監(jiān)測(cè)內(nèi)容    主要包括母體、胎兒、胎盤(pán)及實(shí)驗(yàn)室檢查。實(shí)驗(yàn)室檢查：在首次孕檢時(shí)通過(guò)檢測(cè)其他自身免疫抗體等排除其他自身免疫疾病的存在之后，每4～8周復(fù)查相關(guān)的抗磷脂抗體滴度同時(shí)監(jiān)測(cè)其他指標(biāo)，如凝血-纖溶系統(tǒng)、血尿常規(guī)、血小板聚集力、抗凝血酶Ⅲ、蛋白S等，了解血糖、血脂和甲狀腺功能等代謝指標(biāo)。母體監(jiān)測(cè)：所有APS妊娠婦女均按照高危妊娠進(jìn)行規(guī)律的個(gè)體化產(chǎn)前檢查，除了常規(guī)的血壓、體重、宮高、腹圍和尿蛋白等檢測(cè)，還包括孕期營(yíng)養(yǎng)、血壓波動(dòng)情況、水腫以及宮縮和先兆早產(chǎn)癥狀等的記錄與監(jiān)測(cè)。胎兒監(jiān)測(cè)：臨床上通過(guò)宮底高度和子宮寬度評(píng)估胎兒大小與孕周符合程度，結(jié)合超聲測(cè)量胎兒雙頂徑、股骨長(zhǎng)、頭圍、腹圍等早期發(fā)現(xiàn)宮內(nèi)生長(zhǎng)受限（IUGR）發(fā)展趨勢(shì)并調(diào)整干預(yù)方法等。胎盤(pán)功能檢測(cè)：通過(guò)超聲檢測(cè)羊水量、臍血流比值、評(píng)估胎盤(pán)功能，必要時(shí)測(cè)量胎盤(pán)回聲及厚度的變化。

1.3.2    抗早產(chǎn)干預(yù)方法    對(duì)59例有先兆早產(chǎn)的APS孕婦分析母體病史和早產(chǎn)高危因素，經(jīng)會(huì)陰超聲測(cè)量宮頸長(zhǎng)度及宮頸內(nèi)口形態(tài)變化并描記宮縮曲線等綜合評(píng)估和動(dòng)態(tài)觀察。依據(jù)宮縮和宮頸變化的不同給予抗早產(chǎn)干預(yù)藥物抑制宮縮以及藥物抑制宮縮聯(lián)合宮頸環(huán)扎術(shù)。

宮縮抑制劑：采用硫酸鎂，根據(jù)宮縮情況先給予負(fù)荷量5 g，在10～60 min內(nèi)快速靜脈點(diǎn)滴，繼以1.5～3.0g／h靜點(diǎn)抑制宮縮和隨時(shí)調(diào)整劑量，宮縮消失8～24 h后停藥，根據(jù)宮縮情況調(diào)整硫酸鎂用量以及實(shí)行間斷應(yīng)用原則。用藥期間監(jiān)測(cè)呼吸、膝反射、尿量及其他副反應(yīng)。宮頸環(huán)扎術(shù)：孕期超聲或體檢發(fā)現(xiàn)的宮頸口擴(kuò)張行治療性環(huán)扎術(shù)，采用McDonald環(huán)扎法。對(duì)伴有宮縮和宮口擴(kuò)張的早產(chǎn)臨產(chǎn)者在強(qiáng)化抑制宮縮下入院48 h內(nèi)進(jìn)行緊急宮頸環(huán)扎術(shù)。

1.3.3    抗APS藥物治療    包括小劑量阿司匹林、低分子肝素鈣單獨(dú)應(yīng)用或聯(lián)合應(yīng)用（在分娩發(fā)動(dòng)或計(jì)劃終止妊娠前停藥）；既往血栓史及此次APL高滴度者同時(shí)應(yīng)用免疫抑制劑羥氯喹或潑尼松。

1.4    分析指標(biāo)    抗APS不同干預(yù)時(shí)機(jī)及不同抗早產(chǎn)干預(yù)方法對(duì)59例APS合并妊娠存在先兆早產(chǎn)或?qū)m頸功能受到影響者的抗早產(chǎn)效果。

1.5    統(tǒng)計(jì)學(xué)方法    應(yīng)用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，應(yīng)用單因素方差分析，組間兩兩比較采用t檢驗(yàn)、q檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料應(yīng)用卡方檢驗(yàn)及Fisher精確檢驗(yàn)。采用二分類Logistic回歸分析。P<>

2.1    59例臨床表現(xiàn)和抗早產(chǎn)干預(yù)措施    127例APS合并妊娠中，13例早期流產(chǎn)（10.2%），除外醫(yī)學(xué)指征治療性終止妊娠的24例(18.9%)早產(chǎn)病例，有59例(46.5%)出現(xiàn)自發(fā)性先兆早產(chǎn)征象或?qū)m頸功能受到影響（均無(wú)其他需終止妊娠的醫(yī)學(xué)指征）。其中5例接受單純抑制宮縮抗早產(chǎn)，均為發(fā)現(xiàn)先兆早產(chǎn)癥狀后才就診并行APS篩查，有宮縮，超聲檢查宮頸內(nèi)口開(kāi)大呈“V”型或“U”型擴(kuò)張，宮頸縮短或閉合部分小于1.5 cm； 45例接受抗APS+宮縮抑制劑，有宮縮，超聲檢查提示宮頸內(nèi)口開(kāi)大呈“V”型或“U”型擴(kuò)張，宮頸縮短,閉合部分小于1.5 cm；9例接受抗APS+宮縮抑制劑+宮頸環(huán)扎術(shù)，有宮縮，超聲檢查均提示宮頸縮短伴內(nèi)口“U”型或”桶狀”全程擴(kuò)張。僅1例在治療性宮頸環(huán)扎術(shù)后縫線松動(dòng)接受了二次援救環(huán)扎后出現(xiàn)大量陰道黃色分泌物，疑似感染遂拆除環(huán)扎線。

2.2    59例一般臨床資料分析    將59例有先兆早產(chǎn)征象或?qū)m頸功能不全表現(xiàn)者（研究組）與另外55例無(wú)先兆早產(chǎn)征象者（對(duì)照組）的早產(chǎn)高危因素等基本情況進(jìn)行單因素分析，顯示兩組間各因素差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。59例中38例足月產(chǎn)，另有9例中型早產(chǎn)、12例輕型早產(chǎn)，一般臨床治療和早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)因素對(duì)比分析，各因素差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。   

2.3    59例不同抗早產(chǎn)方法對(duì)妊娠結(jié)局的影響    59例不同抗早產(chǎn)干預(yù)方法組間的分娩孕周差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=17.309，P=0.015）。單純宮縮抑制而未抗APS組（A組）平均分娩孕周（32.8±0.5）周明顯小于抗APS聯(lián)合宮縮抑制劑組（B組）（36.9±1.9）周（q=7.193，P<><0.01)。c組的平均分娩孕周與b組之間雖然差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（q=3.182，p>0.05），但C組大于B組，而且C組存在更明顯的宮頸變化以及明顯的宮縮基礎(chǔ)，治療性宮頸環(huán)扎術(shù)仍能發(fā)揮延長(zhǎng)孕周的作用。

2.4    不同抗APS干預(yù)時(shí)機(jī)組不同抗早產(chǎn)方法孕周終止情況分析

2.4.1    抗APS不同干預(yù)時(shí)機(jī)組一般臨床資料分析    對(duì)59例不同抗APS干預(yù)時(shí)機(jī)四組進(jìn)行早產(chǎn)高危因素進(jìn)行對(duì)比分析，不同干預(yù)時(shí)機(jī)組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。2.4.2  59例不同干預(yù)時(shí)機(jī)組孕周比較  不同抗APS干預(yù)時(shí)機(jī)組分娩孕周差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=25.866，P<><><>P<0.05)；孕前干預(yù)組與孕14周前干預(yù)組分娩孕周之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（q=2.760,p>0.05）, 孕前干預(yù)組的分娩孕周明顯大于孕14周后干預(yù)組（q=6.897,P<><>

除外5例無(wú)抗APS的未干預(yù)組，比較不同APS干預(yù)時(shí)機(jī)聯(lián)合不同抗早產(chǎn)干預(yù)措施的>34周以及>37周的分娩率，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.550，P=0.187）。

在早產(chǎn)單一方面研究時(shí)，國(guó)內(nèi)外大多數(shù)人并不一定將APS作為早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)因素，但從APS對(duì)妊娠影響另一方面研究時(shí)就會(huì)發(fā)現(xiàn)APS不僅與反復(fù)自然流產(chǎn)、早中孕期妊娠丟失或母體血栓栓塞性疾病有關(guān)，也與孕中晚期子癇前期、HELLP綜合征、尤其是34孕周前不明原因早產(chǎn)等不良產(chǎn)科和圍產(chǎn)結(jié)局有關(guān)。對(duì)既往有不良孕產(chǎn)史包括不明原因早產(chǎn)者進(jìn)行APS早期篩查及識(shí)別是降低再次妊娠不良妊娠結(jié)局的預(yù)警信息。我們對(duì)127例APS合并妊娠不同干預(yù)時(shí)機(jī)對(duì)妊娠結(jié)局的影響研究中發(fā)現(xiàn)孕前或孕14周前對(duì)APS進(jìn)行篩查及抗APS干預(yù)的足月產(chǎn)率較高，未干預(yù)組的流產(chǎn)率和早產(chǎn)率最高（P<>但是，APS合并妊娠者是否有早產(chǎn)傾向或臨床表現(xiàn)，如何將抗APS與抗早產(chǎn)并用改善APS妊娠者的結(jié)局，相關(guān)報(bào)道少見(jiàn)。目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于APS合并妊娠的治療主要是針對(duì)APS的藥物治療，尚未見(jiàn)與產(chǎn)科抗早產(chǎn)措施共結(jié)合的處理效應(yīng)分析的相關(guān)研究報(bào)道。我們對(duì)127例APS合并妊娠者抗APS結(jié)合抗早產(chǎn)措施的臨床觀察資料進(jìn)行分析總結(jié)，旨在提出不同抗APS干預(yù)時(shí)機(jī)聯(lián)合必要的抗早產(chǎn)干預(yù)方法對(duì)存在先兆早產(chǎn)或?qū)m頸功能受到影響病例可見(jiàn)的抗早產(chǎn)效應(yīng)。

3.1    APS與早產(chǎn)  不同的研究顯示APS妊娠的早產(chǎn)率波動(dòng)在11%～66%。在一個(gè)包含1000個(gè)APS病例的多中心研究中，早產(chǎn)率為35%。目前對(duì)于APS早產(chǎn)原因的研究大多限于早發(fā)子癇前期或胎兒生長(zhǎng)受限導(dǎo)致的醫(yī)學(xué)指征下的終止妊娠。在本組資料研究發(fā)現(xiàn)127例APS合并妊娠中自發(fā)性早產(chǎn)的發(fā)生率為16.5%，因此APS妊娠者發(fā)生的早產(chǎn)既包含伴發(fā)子癇前期或胎兒因素的醫(yī)學(xué)指征性早產(chǎn)，也存在潛在的早產(chǎn)傾向。本組資料中有5例以先兆早產(chǎn)為臨床表現(xiàn)，繼后發(fā)生早產(chǎn)并明確診斷為APS，但僅僅抗早產(chǎn)未能對(duì)因性抗APS，則平均終止孕周較早。

本研究中對(duì)接受各種干預(yù)治療組的早產(chǎn)高危因素進(jìn)行對(duì)比分析，雖然母體因素在各組間分布差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但仍可見(jiàn)到有59例存在先兆早產(chǎn)征象而且宮縮及宮頸變化也不盡相同。可見(jiàn)注意防范APS早產(chǎn)的發(fā)生在臨床中很重要。在早產(chǎn)的預(yù)測(cè)方面，母體高危因素聯(lián)合宮頸長(zhǎng)度測(cè)量預(yù)測(cè)早產(chǎn)的特異度和敏感度均優(yōu)于單獨(dú)測(cè)量宮頸長(zhǎng)度并且可以提高無(wú)癥狀早產(chǎn)的檢出率。我們可以看到，本組資料中，有早產(chǎn)征象與無(wú)早產(chǎn)征象的APS妊娠者的早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)因素差異并沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但是我們多年一直非常關(guān)注APS疾病本身的致早產(chǎn)性或致早產(chǎn)問(wèn)題。通過(guò)高危管理，我們及時(shí)發(fā)現(xiàn)了此類病人中存在的先兆早產(chǎn)征象和宮頸變化及明顯的宮頸功能障礙的存在。本研究聯(lián)合APS母體高危因素以及宮縮曲線、超聲動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)宮頸長(zhǎng)度變化等主動(dòng)發(fā)現(xiàn)先兆早產(chǎn)及宮頸機(jī)能受損，通過(guò)較準(zhǔn)確的防范監(jiān)管以及依據(jù)宮頸變化實(shí)施個(gè)體化的抗早產(chǎn)措施的實(shí)施，在抗APS治療聯(lián)合不同抗早產(chǎn)措施方面，即使在宮頸變換明顯，宮頸管全程開(kāi)大和胎囊突出陰道情況下同時(shí)輔以宮頸環(huán)扎術(shù)，仍然獲得最好的平均分娩孕周，最大程度改善了產(chǎn)科和圍產(chǎn)結(jié)局，而且在不同抗早產(chǎn)措施組間都獲得較高34周后和37周后分娩率。

3.2    APS治療聯(lián)合抗早產(chǎn)干預(yù)對(duì)妊娠終止孕周影響    目前國(guó)內(nèi)外研究顯示自早孕期開(kāi)始應(yīng)用肝素及阿司匹林聯(lián)合治療APS能夠顯著增加APS中復(fù)發(fā)性流產(chǎn)者活產(chǎn)率，但是早期早產(chǎn)等發(fā)生率仍然較高,因此單純依靠抗APS干預(yù)減少早產(chǎn)的發(fā)生還顯不足。我們?cè)鴪?bào)道即使存在明顯宮縮和宮頸變化的的早產(chǎn)臨產(chǎn)者應(yīng)用合理的抗早產(chǎn)治療也能夠明顯延長(zhǎng)孕周和增加34周后的分娩率。在本組資料中，即使存在宮頸變化同時(shí)伴有較強(qiáng)宮縮，但在抗APS聯(lián)合宮頸環(huán)扎或?qū)m縮抑制干預(yù)下，都可以獲得較無(wú)APS干預(yù)的單純宮縮抑制病例組的較高的34周后以及37周后分娩率，可見(jiàn)針對(duì)母體疾病的對(duì)因治療和針對(duì)臨床癥狀的對(duì)癥處理都是必要的治療手段，多方著手聯(lián)合應(yīng)用才能獲得最佳療效。

參考文獻(xiàn)略