背景

抗VEGF藥物 很多大型III期臨床研究評價(jià)了貝伐單抗聯(lián)合化療的效果。AVF2107g是第一個證明了貝伐單抗聯(lián)合化療一線治療生存獲益的III期研究（20.3 v 15.6 月; [HR], 0.66; P<>

NO16966評價(jià)了貝伐單抗聯(lián)合奧沙利鉑為基礎(chǔ)的化療方案（FOLFOX、XELOX）的有效性，貝伐單抗的加入提高了PFS（9.4 v 8 月; [HR], 0.83; P= .0023），但OS及RR沒有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（OS; 21.3 v 19.9 月; RR; 47% v 49%）。研究者解釋該結(jié)果認(rèn)為由于試驗(yàn)設(shè)計(jì)的治療時(shí)間只有48周，因此貝伐單抗組患者沒有用藥至疾病進(jìn)展，由于奧沙利鉑劑量累積性神經(jīng)毒性限制了貝伐單抗維持用藥的治療時(shí)間，減小了其潛在的治療獲益。隨后的研究也表明，貝伐單抗的療效與藥物暴露時(shí)間有關(guān)，因此推薦跨線使用。

AVEX和TRIBE試驗(yàn)證明了貝伐單抗聯(lián)合單藥氟尿嘧啶或三藥化療方案的安全性及有效性。回顧性分析顯示貝伐單抗的療效與KRAS突變狀態(tài)無關(guān)。主要不良反應(yīng)為高血壓、血栓栓塞、出血、蛋白尿、胃腸道穿孔，但嚴(yán)重不良事件發(fā)生率極低。

抗EGFR抗體 西妥昔單抗和帕尼單抗是近期證實(shí)可用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌治療的兩種EGFR單克隆抗體。早期研究由于沒有篩選RAS突變狀態(tài)低估了藥物的療效?；仡櫺苑治鲲@示KRAS突變可以導(dǎo)致抗EGFR藥物原發(fā)耐藥，從而限定了該類藥物適用人群為KRAS野生型患者。最早發(fā)現(xiàn)約40%轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者存在KRAS外顯子2（12、13密碼子）突變，隨后又發(fā)現(xiàn)了約10%存在外顯子3（密碼子59、61）、4（密碼子117、146）及15%NRAS突變患者也不能從抗EGFR藥物治療中獲益。5%-10%存在BRAF V600E突變的患者也缺乏EGFR單克隆抗體治療反應(yīng)。

CRYSTAL試驗(yàn)評價(jià)FORLFIRI方案聯(lián)合西妥昔單抗一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，入組患者1198例，在后期分析數(shù)據(jù)是排除了KRAS第2外顯子突變的患者，結(jié)果顯示與單純化療相比，聯(lián)合西妥昔單抗可以顯著提高RR(57% v 40%)、PFS(9.9 v 8.4月)、OS(23.5 v 20月；HR, 0.80; P< .001)。iii期prime試驗(yàn)評價(jià)帕尼單抗聯(lián)合forfox的療效，結(jié)果與crystal相似。兩個試驗(yàn)都證實(shí)ras野生型患者可以從抗egfr治療中獲益。因此在使用抗egfr單克隆抗體治療前應(yīng)進(jìn)行ras突變檢測。coin="">

通過PRIME 及CRYSTAL 研究， FDA已經(jīng)批準(zhǔn)西妥昔單抗和帕尼單抗用于一線轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的治療。他們的主要不良反應(yīng)為腹瀉、皮疹、痤瘡樣皮炎、口腔炎及輸液反應(yīng)。

抗VEGF與抗EGFR聯(lián)合治療 CAIRO-2 及PACCE研究均顯示貝伐單抗聯(lián)合西妥昔或貝伐單抗聯(lián)合帕尼單抗沒有提高療效。因此目前不推薦抗VEGF與抗EGFR聯(lián)合應(yīng)用。

結(jié)直腸癌生物標(biāo)志物 目前沒有關(guān)于抗VEGF療效的預(yù)測標(biāo)志。RAS突變狀態(tài)與EGFR單克隆抗體療效預(yù)測相關(guān)，KRAS野生型患者可以從治療中獲益。BRAF V600E是預(yù)后不良的標(biāo)志，一般患者生存時(shí)間<>PIK3CA突變見于15%－20%的結(jié)直腸癌，提示預(yù)后不良，外顯子20的突變可以導(dǎo)致EGFR耐藥。原發(fā)腫瘤部位與預(yù)后有很大關(guān)系。左半腫瘤預(yù)后好于右半。FIRE-3研究中無論化療聯(lián)合貝伐單抗還是聯(lián)合西妥昔單抗，左半的生存期均較右半長（貝伐單抗；28 v 22.7月；西妥昔；38.7 v 16.1月）。CALGB/SWOG 80405結(jié)果也顯示在右半結(jié)腸西妥昔單抗的療效較貝伐單抗要差（16.4 v 24.5月）。15%結(jié)直腸腫瘤攜帶錯配修復(fù)基因，包括MLH1, MSH2, MSH6及 PMS2。錯配修復(fù)缺陷及微衛(wèi)星不穩(wěn)定的結(jié)直腸癌體細(xì)胞突變是修復(fù)正常者的10-100倍，可能更適合免疫治療。II期研究顯示PD-1抗體用于后線治療RR50%、DCR 89%。

如何為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者制定一線治療方案 晚期結(jié)直腸癌的治療應(yīng)該聯(lián)合化療與生物制劑。伊立替康及奧沙利鉑為基礎(chǔ)的化療方案療效相近，不良反應(yīng)各有不同。伊立替康更易引起脫發(fā)及胃腸道反應(yīng)，奧沙利鉑更傾向與神經(jīng)毒性。一線治療中美國更喜歡使用氟尿嘧啶聯(lián)合奧沙利鉑，而歐洲更喜歡使用伊立替康。

貝伐單抗、西妥昔單抗或帕尼單抗均可以聯(lián)合化療治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，他們對于RAS野生型患者的療效相當(dāng)。基于現(xiàn)有證據(jù)，貝伐單抗可以與單藥氟尿嘧啶、雙藥或三藥聯(lián)合應(yīng)用，而EGFR單抗只能與兩藥化療方案聯(lián)合應(yīng)用。對于預(yù)后較差的BRAF突變患者，可以使用FOLFOXIRI聯(lián)合貝伐單抗治療，目前沒有證據(jù)支持FOLFOXIRI與EGFR抗體聯(lián)合應(yīng)用。對于右半結(jié)腸、HER2過表達(dá)或擴(kuò)增、PIK3CA突變這些不能從EGFR抗體治療中獲益的患者可以考慮聯(lián)合貝伐單抗治療。一線治療方案的選擇要綜合考慮療效、毒性、體力狀態(tài)、合并癥、突變狀態(tài)及治療目的。

小編點(diǎn)評：本文綜述了目前已經(jīng)上市的三種結(jié)直腸癌治療的生物制劑。通過文獻(xiàn)的總結(jié)及分析，指出了貝伐單抗、西妥昔單抗、帕尼單抗各自的優(yōu)勢。并為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者一線治療方案的選擇指明了思路。2017年NCCN指南更新中對于抗VEGF及抗EGFR在治療中的地位也給予了肯定。隨著二代測序技術(shù)的成熟與完善，通過檢測基因狀態(tài)，除了藥物選擇、療效預(yù)測還可以預(yù)判不良反應(yīng)。免疫治療的出現(xiàn)（pembrolizumab, nivolumab）也可能為晚期患者的治療帶來更大的飛越。