2013年公布的ML18147研究結(jié)果讓腸癌跨線治療逐漸受到關(guān)注，該研究中晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）患者一線選擇化療聯(lián)合貝伐珠單抗治療，在疾病進(jìn)展后，一組延續(xù)貝伐珠單抗聯(lián)合另外一種化療方案治療，另外一組僅接受化療，研究結(jié)果顯示，貝伐珠單抗跨線治療組較單純化療組總生存期（os）和中位生存期（PFS）均獲益更多，也正是該研究表現(xiàn)出兩組生存獲益之間的微小差異，給腸癌治療帶來了靶向藥物跨線治療的嶄新理念。

眾所周知，F(xiàn)IRE-3、PEAK和CALGB等抗VEGF單抗和抗EGFR單抗之間頭對頭研究結(jié)果均表明，對于RAS野生型的mCRC患者，一線接受抗EGFR單抗治療，患者的總體生存獲益更多，那么對于一線接受抗EGFR單抗治療的mCRC患者，疾病進(jìn)展后是否可以繼續(xù)跨線治療？

分析出現(xiàn)疾病進(jìn)展的原因，其中RAS基因突變是原因之一，此外還包括BRAF突變、c-Met基因擴(kuò)增和Her-2基因擴(kuò)增等，因此對于那些未出現(xiàn)RAS基因突變的患者，跨線使用西妥昔單抗會有怎樣的療效，令人期待。

截至目前，關(guān)于西妥昔單抗跨線治療的研究已經(jīng)給了我們很多線索和答案。

2015年，《臨床腫瘤學(xué)雜志》（J Clin Oncol. ）發(fā)表了一項(xiàng)小樣本前瞻性研究，研究結(jié)果顯示，RAS野生型患者一線治療進(jìn)展后，二線治療更換化療方案并延續(xù)西妥昔單抗治療，KRAS野生型患者PFS可以達(dá)到7.3個(gè)月，全RAS野生型患者PFS長達(dá)1年以上。該研究讓我們肯定的看到，確實(shí)有部分患者能夠從西妥昔單抗的跨線治療中獲得生存獲益。

2016年，我國復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院的許劍民教授進(jìn)行的一項(xiàng)大樣本量回顧性研究結(jié)果公布，該研究結(jié)果同樣證實(shí)，對于KRAS野生型和全RAS野生型的mCRC患者，西妥昔單抗跨線治療較單純化療無論在PFS還是OS上都有更多獲益。此外，進(jìn)一步研究分析顯示，如果患者在一線治療中達(dá)到了ETS（腫瘤早期退縮），那么患者在西妥昔單抗跨線治療中的獲益更為明顯，提示我們mCRC一線治療是否出現(xiàn)ETS可能是西妥昔單抗跨線治療療效的預(yù)測因子。該研究告訴我們的明確信息是：對于全RAS野生型，并且在一線治療中存在ETS的患者，從后續(xù)西妥昔單抗跨線治療中獲益的可能性更大。

目前已有關(guān)于西妥昔單抗跨線治療的大樣本量前瞻性研究是在意大利進(jìn)行的CAPRI-GOIM研究。該研究設(shè)計(jì)與上述回顧性研究基本一致，且進(jìn)一步評估了除RAS基因之外其他基因狀態(tài)對西妥昔單抗跨線治療的影響。該研究結(jié)果顯示，一線接受西妥昔單抗治療的mCRC患者，RAS基因突變率高達(dá)30%以上。接受西妥昔單抗跨線治療聯(lián)合化療治療組ORR達(dá)到20%以上，而單純化療組該數(shù)據(jù)不足3%，進(jìn)一步豐富了西妥昔單抗跨線治療臨床獲益的證據(jù)，然而，該研究在PFS和OS上均未得出陽性結(jié)果，進(jìn)一步亞組分析發(fā)現(xiàn)，只有KRAS, NRAS, BRAF and PIK3CA四聯(lián)野生的患者才能夠從西妥昔單抗跨線治療中獲益。

總而言之，目前已知的西妥昔單抗跨線治療的證據(jù)仍不夠豐滿，然而其表現(xiàn)出來絕對獲益的數(shù)值還是給我們帶來很大驚喜，值得進(jìn)一步探索。

關(guān)于西妥昔單抗跨線治療目前尚有很多細(xì)節(jié)問題等待回答，例如如何經(jīng)濟(jì)準(zhǔn)確地篩選出能從西妥昔單抗跨線治療中獲益的患者；一線治療中選擇的化療方案及ETS對于跨線治療是否存在影響？在此背景下，河南省腫瘤醫(yī)院牽頭開展了《西妥昔單抗聯(lián)合化療跨線治療一線標(biāo)準(zhǔn)化療聯(lián)合西妥昔單抗治療后進(jìn)展的全RAS野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的臨床研究》。 研究二線治療前對患者進(jìn)行二次組織學(xué)檢測，全 RAS 野生型的患者方能入組。

截至目前，研究入組患者37例，共有33例患者滿足全RAS 野生型條件進(jìn)入西妥昔單抗二線治療。研究結(jié)果顯示，我國mCRC患者一線治療后RAS基因突變率約為10%，未得出類似CAPRI-GOIM研究中較高的突變率。西妥昔單跨線治療療效可觀，總體ORR未27.3%；總體疾病控制率（DCR）接近70%，中位PFS為6.2個(gè)月，中位OS有望突破18個(gè)月。 在安全性方面，西妥昔單抗跨線治療患者耐受性非常好，中位耐受周期在6周期以上。

從目前的數(shù)據(jù)來看，全RAS野生型mCRC患者能夠從西妥昔單抗跨線治療中獲益，表現(xiàn)出較理想的臨床療效，一線西妥昔單抗治療可能會誘發(fā)基因狀態(tài)的改變，但發(fā)生率較低。此外，一線治療ETS對西妥昔單抗跨線治療療效的預(yù)測作用也值得進(jìn)一步探索。

（劉鶯 醫(yī)師 審校）