一、黑色素瘤疾病背景與流行病學(xué)

自從1804年Rene Laenneic第一次提出黑色素瘤是一種特殊的實(shí)體腫瘤，到1840年Samuel Cooper將晚期黑色素瘤稱為“不能治療的”疾病，時間已經(jīng)過去了200多年。在這兩個多世紀(jì)的摸索中，除了化療藥物達(dá)卡巴嗪幾乎沒有任何有效對付這一頑癥的武器；晚期黑色素瘤的治療裹步不前[2]。

直到21世紀(jì)初，美國FDA批準(zhǔn)用于治療晚期黑色素瘤患者的藥物僅包括：高劑量白介素-2及達(dá)卡巴嗪， 但其客觀緩解率都比較低（大概為10-20%），且均未改善總生存。在達(dá)卡巴嗪的隨機(jī)臨床研究中，經(jīng)治患者中位總生存不足8個月。 黑色素瘤起源于色素細(xì)胞，其原發(fā)部位包括皮膚、眼睛以及不同部位的粘膜上皮組織如鼻腔、口腔、直腸、肛管、泌尿生殖道等。與皮膚黑色素瘤相比，粘膜等其他部位黑色素瘤相對少見。

2015年在美國大約有73,870例新發(fā)皮膚黑色素瘤病例，其中男性42,670例，居男性癌癥發(fā)病率第五位，女性31,200例，居女性癌癥發(fā)病率第七位；黑色素瘤導(dǎo)致死亡共9,940例，其中男性6,640例，女性3,300[3]。亞洲人群是黑色素瘤的低發(fā)人群，但據(jù)日本近年來的統(tǒng)計也呈上升趨勢。根據(jù)2016年在《CA Cancer J Clin》發(fā)表的中國大陸最新癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示：在中國2015年大約有8000新發(fā)皮膚黑色素瘤病例，其中男性4300例，女性3700例；導(dǎo)致死亡共3200例[4]。

二、BRAF抑制劑 (兩個，包括：vemurafenib與dabrafenib)在晚期黑色素瘤的拓展：其中vemurafenib最早于2011年8月17日得到美國FDA批準(zhǔn)，用于治療晚期黑色素瘤患者 [5]。

（一）、BRAF抑制劑 (vemurafenib)在晚期黑色素瘤的拓展：

1.I期劑量爬坡研究：由于該研究出色的結(jié)果，于2010年發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》[6]

背景：轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者治療手段非常有限。大概40-60%的黑色素瘤患者有BRAF突變，其中90%為V600E突變。因此特異性BRAF抑制劑可能有積極的治療意義。

方法：該研究為一項探索BRAF抑制劑（化學(xué)代號：PLX4032）針對晚期實(shí)體瘤患者（主要為黑色素瘤）多中心、I期研究，由劑量爬坡階段與劑量擴(kuò)展階段組成；劑量擴(kuò)展階段患者接受最大耐受劑量（II期推薦劑量）?；颊呓邮苎芯恐委熤敝脸霈F(xiàn)疾病進(jìn)展。對所有患者進(jìn)行藥代動力學(xué)分析及腫瘤緩解分析。對于選擇性患者，開展了治療前及治療后的腫瘤活檢以驗(yàn)證對于BRAF抑制的活性。

結(jié)果：本研究劑量爬坡階段共入組55例晚期實(shí)體瘤患者（其中49例為黑色素瘤），劑量擴(kuò)展階段入組32例有BRAF V600E突變的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者。II期推薦劑量為960 mg、每日兩次；劑量的增加受限于2或3級皮疹、疲勞及關(guān)節(jié)痛。在劑量爬坡階段，16例攜帶BRAF V600E突變的黑色素瘤患者接受研究治療（PLX4032）至少240 mg、每日兩次，10例患者出現(xiàn)部分緩解，1例患者出現(xiàn)完全緩解。在劑量擴(kuò)展階段的32例患者，24例患者出現(xiàn)部分緩解，2例患者出現(xiàn)完全緩解。對于所有患者估計的中位PFS大于7個月。

結(jié)論：對于攜帶BRAF V600E突變的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者，給予特異性BRAF抑制劑治療，能夠使絕大多數(shù)患者出現(xiàn)完全或部分緩解(該研究由Plexxikon及Roche公司資助)。

2.III期隨機(jī)對照研究BRIM-3：于2011年ASCO大會作為Late Breaking Abstract（LBA）發(fā)布研究結(jié)果，并于同年發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》[7, 8]

背景：對于攜帶BRAF V600E突變的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者BRAF抑制劑vemurafenib (代號PLX4032)I期、II期研究顯示了卓越的療效：超過50%的患者出現(xiàn)客觀緩解。

方法：該研究為一項III期隨機(jī)對照研究，共入組675例既往未經(jīng)治療的、攜帶BRAF V600E突變的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者，比較vemurafenib與化療藥物達(dá)卡巴嗪的療效與安全性?；颊弑浑S機(jī)分入vemurafenib組（960 mg口服、每日兩次）或達(dá)卡巴嗪組（每平方米1000 mg、每3周靜脈給藥）。協(xié)同主要終點(diǎn)為OS與PFS；次要終點(diǎn)包括：客觀緩解率、緩解持續(xù)時間及安全性。在出現(xiàn)98例死亡事件后進(jìn)行中期分析，在出現(xiàn)196例死亡事件后進(jìn)行最終分析。

結(jié)果：Vemurafenib組與達(dá)卡巴嗪組6個月總生存率分別為84%（95% CI, 78 to 89）與64%（95% CI, 56 to 73）。對于OS進(jìn)行的中期分析提示，相比達(dá)卡巴嗪vemurafenib降低死亡風(fēng)險63%；對于PFS進(jìn)行的最終分析提示，相比達(dá)卡巴嗪vemurafenib降低死亡或疾病進(jìn)展風(fēng)險74%（兩次比較P值均<0.001）。IDMC在審閱中期分析結(jié)果后，推薦既往使用達(dá)卡巴嗪的患者換為vemurafenib。Vemurafenib組與達(dá)卡巴嗪組的客觀緩解率分別為48%與5%。Vemurafenib組常見不良事件為關(guān)節(jié)痛、皮疹、疲勞、脫發(fā)、角化棘皮瘤或鱗狀細(xì)胞癌、光敏毒性、惡心及腹瀉；38%的患者因?yàn)槎拘苑磻?yīng)需要劑量調(diào)整。

結(jié)論：對于既往未經(jīng)治療、攜帶BRAF V600E的轉(zhuǎn)移性黑色素例患者，相比達(dá)卡巴嗪，Vemurafenib能夠顯著改善OS及PFS (由Roche資助; BRIM-3研究 ClinicalTrials.gov登記號碼, NCT01006980)。

（二）、BRAF抑制劑 (dabrafenib)在晚期黑色素瘤的拓展：dabrafenib于2013年5月29日得到美國FDA批準(zhǔn)，用于治療晚期黑色素瘤患者[9]

1.I期研究：于2012年發(fā)表于《柳葉刀雜志》[10]

背景： Dabrafenib是一個針對突變BRAF的特異性抑制劑。該I期研究的目的為對于晚期實(shí)體瘤患者，尤其是有未經(jīng)治療、無癥狀腦轉(zhuǎn)移的黑色素瘤患者，確定其II期推薦劑量。

方法：該研究于2009年5月27日至2012年3月20日期間于澳大利亞及美國的8家研究中心開展。合格的患者為不可治愈的實(shí)體瘤、至少18歲及有充分的器官功能。由于對于BRAF野生型患者該藥物沒有療效，因此在研究后期要求患者必須有BRAF突變。根據(jù)研究的初始數(shù)據(jù)選擇II期推薦劑量。針對有BRAF突變的3個隊列進(jìn)行II期推薦劑量下療效評價：轉(zhuǎn)移性黑色素瘤、未經(jīng)治療腦轉(zhuǎn)移的黑色素瘤患者以及非黑色素瘤實(shí)體瘤患者。該研究登記號碼為NCT00880321。

結(jié)果：本研究共入組184例患者，其中156例為轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。最常見治療相關(guān)不良事件（≥2級）為：皮膚鱗癌（20例患者，11%）、疲勞（14例，8%）、發(fā)熱（11例，6%）；13例患者（7%）需要減量。沒有因?yàn)椴涣际录?dǎo)致的死亡或永久停藥。劑量最高到300 mg、每日兩次，未觀察到MDT。根據(jù)安全性、PK及腫瘤緩解的數(shù)據(jù)，150 mg、每日兩次被選為II期推薦劑量。對于接受II期推薦劑量的36例攜帶BRAF Val600突變的黑色素瘤患者，客觀緩解率為69%（95% CI 51.9–83.7）；確認(rèn)的ORR為50%（32.9–67.1）。緩解是持久的，47%的患者治療持續(xù)時間超過6個月。對于有未經(jīng)治療腦轉(zhuǎn)移的黑色素瘤患者，9例患者有腦轉(zhuǎn)移病灶的縮小。對于28例BRAF突變的非黑色素瘤實(shí)體瘤患者，在GIST、乳頭狀甲狀腺癌、NSCLC、卵巢癌及結(jié)直腸癌均觀察到顯著的療效。

結(jié)論：Dabrafenib對于晚期實(shí)體瘤患者耐受性良好，對于攜帶BRAF Val600突變的黑色素瘤患者、有腦轉(zhuǎn)移的黑色素瘤患者及其他實(shí)體瘤患者，療效顯著。

2.III期隨機(jī)對照研究：于2012年發(fā)表于《柳葉刀雜志》[11]

背景：Dabrafenib是一個對于突變BRAF的抑制劑，既往I期、II期臨床研究提示對于攜帶BRAF V600突變的轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者療效顯著，安全性可管理。

方法：該研究為一項開放性III期研究，入組時間為2010年12月23日到2011年9月1日；本次報告截止時間為2011年12月19日。合格的患者為≥18歲、既往未經(jīng)治療的、IV期或不能手術(shù)切除的III期、BRAF V600E突變的黑色素瘤；隨機(jī)分配（3:1）至dabrafenib組(150 mg、每日兩次口服)或達(dá)卡巴嗪組（1000 mg/m2、每3周靜脈給藥）。主要終點(diǎn)為基于ITT人群、研究者評估的PFS；研究登記號碼為NCT01227889。

結(jié)果：本研究共篩選733例患者，隨機(jī)250例患者，其中187例分配至dabrafenib組，63例分配至達(dá)卡巴嗪組。兩組中位PFS分別為5.1個月與2.7個月，風(fēng)險比為0.30（95% CI 0.18–0.51; p<0.0001）。在數(shù)據(jù)截止時，兩組仍在接受隨機(jī)治療的患者比例分別為57%、22%。 兩組治療相關(guān)不良事件（≥2級）的發(fā)生比例為53%（100/187）與44%（26/59）。Dabrafenib組最常見不良事件為皮膚相關(guān)毒性、發(fā)熱、疲勞、關(guān)節(jié)痛以及頭痛；達(dá)卡巴嗪組最常見不良事件為惡心、嘔吐、中性粒細(xì)胞降低、疲勞及虛弱。兩組3或4級不良事件均不常見。

結(jié)論：對于轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者BRAF抑制劑相比達(dá)卡巴嗪顯著改善PFS。

（三）MEK抑制劑 (trametinib)在晚期黑色素瘤的拓展：trametinib于2013年5月29日被美國FDA批準(zhǔn)用于晚期黑色素瘤患者 [12]

1.I期研究：于2012年發(fā)表于《柳葉刀腫瘤學(xué)雜志》[13]

背景： MEK是MAPK信號通路的組成部分，其激活常見于黑色素瘤患者。抑制MEK會抑制細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)凋亡。該I期研究的目的為評價口服、小分子MEK抑制劑trametinib在黑色素瘤患者的安全性、療效。

方法：本研究為一項多中心、I期研究，包括三個部分：劑量爬坡、劑量擴(kuò)展及藥效學(xué)評估部分。這次主要報道黑色素瘤患者的數(shù)據(jù)。該研究登記號為NCT00687622。

結(jié)果：本研究共入組97例黑色素瘤患者，包括81例皮膚或來源不明的黑色素瘤（另外16例為葡萄膜黑色素瘤）；36例為BRAF陽性、39例為BRAF野生型、6例為BRAF狀態(tài)不明。最常見治療相關(guān)不良事件為皮疹或痤瘡樣皮炎（n=80；82%）與腹瀉（44例患者；45%）；無皮膚鱗癌發(fā)生。 對于36例有BRAF突變的患者，30例既往未接受BRAF抑制劑；有2例完全緩解（均確認(rèn)）、10例部分緩解（8例確認(rèn)）；中位PFS為5.7個月；對于6例既往接受過BRAF抑制劑的患者，有1例未確認(rèn)的PR。對于39例BRAF野生型黑色素瘤患者，有4例被確認(rèn)的PR（確認(rèn)的ORR為10%）。

結(jié)論：本研究提示對于黑色素瘤患者M(jìn)EK抑制劑trametinib有顯著的臨床活性；BRAF突變狀態(tài)對于療效有重要的影響。

2.III期隨機(jī)對照研究METRIC：于2012年發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》[14]

背景： 50%晚期黑色素瘤患者有BRAF突變；相比較化療，選擇性BRAF抑制劑改善了總生存，但緩解持續(xù)時間不長。既往研究提示了MEK抑制劑初步療效顯著。

方法：該研究為一項隨機(jī)III期開放性研究，共隨機(jī)322例有BRAF V600E或V600K突變的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者；經(jīng)2:1隨機(jī)至trametinib組或化療組?；熃M患者在出現(xiàn)疾病進(jìn)展時允許換為trametinib。主要終點(diǎn)為PFS，OS為次要終點(diǎn)。

結(jié)果：在trametinib組或化療組，中位PFS分別為4.8個月與1.5個月，風(fēng)險比為0.45（95% CI, 0.33 to 0.63;P<0.001）。兩組6個月總生存率分別為81%與67%，風(fēng)險比為0.54（95% CI, 0.32 to 0.92; P = 0.01）。皮疹、腹瀉、周圍性水腫為trametinib組最常見不良事件；可通過暫停及減量得以處理。無癥狀、可逆性心功能射血功能降低及眼毒性不常見。未發(fā)現(xiàn)繼發(fā)性皮膚腫瘤。

結(jié)論：對于有BRAF V600E或V600K的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者，相比化療，trametinib顯著改善PFS及OS(由GlaxoSmithKline資助; METRIC 登記號, NCT01245062.)

三、BRAF抑制劑與MEK抑制劑的聯(lián)合在黑色素瘤的拓展：有三項大型III期隨機(jī)對照研究，均提示聯(lián)合治療療效更佳 ，毒性相似或有增加。

（一）、BRAF抑制劑dabrafenib聯(lián)合MEK抑制劑trametinib對比BRAF抑制劑dabrafenib

1. BRAF抑制劑dabrafenib聯(lián)合MEK抑制劑trametinib對比BRAF抑制劑dabrafenib

 [15]

背景：對于有BRAF V600E或V600K突變的黑色素瘤，臨床前模型提示相比BRAF抑制劑單用，BRAF與MEK抑制劑聯(lián)合使用能夠延緩耐藥發(fā)生，并降低毒性反應(yīng)。

方法：本研究為一項III期研究，共隨機(jī)423例既往未經(jīng)治療的不可切除IIIC或IV期有BRAF V600E或V600K突變的黑色素瘤患者；患者接受聯(lián)合治療：dabrafenib (150 mg口服、每日兩次)與trametinib（2 mg口服、每日一次）；或dabrafenib聯(lián)合安慰劑。主要終點(diǎn)為PFS，次要終點(diǎn)包括：OS、ORR、緩解持續(xù)時間及安全性。

結(jié)果：在聯(lián)合治療組與dabrafenib治療組，中位PFS分別為9.3個月與8.8個月，風(fēng)險比為0.75（95% CI, 0.57 to 0.99; P = 0.03）；兩組ORR分別為67%與51%（P = 0.002）。中期分析提示：6個月OS率在兩組分別為93%與85%，風(fēng)險比為0.63（95% CI, 0.42 to 0.94; P = 0.02)；但未跨越提前設(shè)定的療效界值。不良事件在兩組的發(fā)生率是相似的，盡管劑量調(diào)整在聯(lián)合治療組更多一些。皮膚鱗癌的發(fā)生率在聯(lián)合治療組更低一些，分別為2%與9%。

結(jié)論：對于既往未經(jīng)治療的、有BRAF V600E或V600K突變的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者，相比dabrafenib單用，dabrafenib聯(lián)合trametinib顯著改善PFS (由GlaxoSmithKline資助;研究登記號, NCT01584648)。

2. BRAF抑制劑dabrafenib聯(lián)合MEK抑制劑trametinib對比BRAF抑制劑vemurafenib [16]

背景：對于既往未經(jīng)治療的、有BRAF突變的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者，相比dabrafenib單用，dabrafenib聯(lián)合trametinib顯著改善了療效。

方法：該研究為一項開放性、III期研究，共隨機(jī)704例有BRAF突變的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者；隨機(jī)分入聯(lián)合治療組（dabrafenib，150 mg、每日兩次）+trametinib 2 mg口服、每日一次）或vemurafenib單用 (960 mg、每日兩次)；作為一線治療。主要終點(diǎn)為OS。

結(jié)果：在預(yù)期事件數(shù)發(fā)生比例為77%時，進(jìn)行了既定的中期分析；聯(lián)合治療組與vermurafenib組12個月總生存率分別為72%與65%，風(fēng)險比為0.69（95% CI, 0.53 to 0.89; P = 0.005）。

兩組中位PFS分別為11.4個月與7.3個月，風(fēng)險比為0.56（95% CI, 0.46 to 0.69; P<0.001）；ORR分別為64%與51%（P<0.001）。兩組不良事件發(fā)生率與研究藥物導(dǎo)致停藥的比例是相似的。但是皮膚鱗癌與角化棘皮瘤在聯(lián)合治療組僅發(fā)生于1%的患者，而在vermurafenib組發(fā)生于18%的患者。

結(jié)論： 對于既往未經(jīng)治療的、有BRAF V600E或V600K突變的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者，相比vermurafenib單用，dabrafenib聯(lián)合trametinib 顯著改善總生存，且毒性并未增加(由GlaxoSmithKline資助; 臨床研究登記號, NCT01597908)。

（二）、BRAF抑制劑vemurafenib聯(lián)合MEK抑制劑Cobimetinib對比vemurafenib單用：該研究結(jié)果于2014年發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》 [17]

背景：BRAF與MEK抑制劑聯(lián)合較BRAF抑制劑單用在理論上療效更佳。該隨機(jī)III期研究評價BRAF抑制劑vemurafenib聯(lián)合MEK抑制劑cobimetinib對比vemurafenib單用的療效。

方法：共隨機(jī)495例既往未經(jīng)治療的不可手術(shù)切除局部晚期或轉(zhuǎn)移性、有BRAF V600突變的黑色素瘤患者；隨機(jī)分配至聯(lián)合治療組（vemurafenib聯(lián)合cobimetinib）或vemurafenib聯(lián)合安慰劑。主要終點(diǎn)為研究者評估的PFS。

結(jié)果：在聯(lián)合治療組與單用組，中位PFS分別為9.9個月與6.2個月，風(fēng)險比為0.51（95% CI, 0.39 to 0.68; P<0.001）；ORR分別為68%與45%（P<0.001），其中完全緩解在兩組分別為10%與4%。獨(dú)立中心影像學(xué)評估結(jié)果與研究者評估結(jié)果是類似的。中期分析提示：兩組9個月總生存率分別為81%和73%。相比單用組，聯(lián)合治療組≥3級不良事件有升高但無統(tǒng)計學(xué)顯著性（65%對比59%）；而研究治療導(dǎo)致的永久停藥組間無顯著性差異。

結(jié)論： 對于有BRAF V600突變的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者，相比vermurafenib單用，vemurafenib聯(lián)合cobimetinib顯著改善PFS，部分毒性有增加 (由F. Hoffmann–La Roche/Genentech資助; coBRIM研究登記號，NCT01689519)。

四、Kit抑制劑Imatinib在部分黑色素瘤患者的探索：

肢端和黏膜黑色素瘤在白種人中極為罕見，約占5% ，而在亞洲人種更為常見，約占75%。肢端和黏膜黑色素瘤發(fā)生c-KIT基因突變的幾率明顯高于其他亞型，因此針對c-KIT為靶標(biāo)的個體化靶向治療對于中國乃至亞洲黑色素瘤患者來說尤為重要。郭軍教授等于2011年6月在JCO雜志上發(fā)

表了c-KIT抑制劑伊馬替尼治療c-KIT變異患者的全國多中心研究，證明了伊馬替尼對于有c-KIT變異的黑色素瘤患者來說，無論是在有效率方面，還是在無進(jìn)展生存時間方面都明顯獲益[18]。

方法：本研究為一項II期、單臂、開放性研究，納入43例有c-Kit突變的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者。所有患者接受imatinib 400 mg/天持續(xù)治療，直至疾病進(jìn)展或不可耐受的毒性。15例出現(xiàn)疾病進(jìn)展的患者被允許劑量升高到800 mg/天。

結(jié)果：43例患者可評估療效與安全性，中位隨訪時間為12個月。中位PFS為3.5個月，6個月PFS率為36.6%。疾病控制率為53.5%：10例患者（30.2%）出現(xiàn)客觀緩解（PR），13例患者（23.3%）出現(xiàn)疾病穩(wěn)定。Imatinib 400 mg耐受性良好；而接受高劑量Imatinib（800 mg/天）的15個患者中僅僅有1例患者出現(xiàn)疾病穩(wěn)定。

結(jié)論：對于有c-Kit突變的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者，imatinib療效顯著（ORR為23.3%）；但是增加劑量至800 mg/天無助于疾病控制。

五、抗血管生成治療在晚期黑色素瘤的探索 [19]

背景：轉(zhuǎn)移性黑色素瘤有較高的VEGF表達(dá)，預(yù)后較差。本研究為一項安慰劑對照、雙盲II期研究，對比了化療（卡鉑聯(lián)合紫杉醇）加或不加貝伐單抗對于既往未經(jīng)治療的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者療效與安全性。

方法：患者經(jīng)2:1隨機(jī)分配至化療聯(lián)合貝伐單抗或安慰劑組；主要終點(diǎn)為PFS，次要終點(diǎn)為OS及安全性。

結(jié)果：共214例患者被隨機(jī)，中位隨訪時間為13個月，聯(lián)合治療組與化療單用組中位PFS分別為5.6個月與4.2個月，風(fēng)險比為0.78（P = .1414）。ORR分別為25.5%與16.4%（P = .1577）。本研究未發(fā)現(xiàn)新的安全性信號。

結(jié)論：本研究未達(dá)到主要目的：未顯示化療的基礎(chǔ)上加用貝伐單抗可以改善療效；需要III期研究進(jìn)行驗(yàn)證。

責(zé)任編輯：腫瘤資訊—宋小編

參考文獻(xiàn)

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9.     FDA News. May 29, 2013.

10.   Lancet 2012; 379: 1893–901.

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