大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的臨床應(yīng)用

孫淑娟　山東省千佛山醫(yī)院藥學(xué)部，主任藥師，碩士生導(dǎo)師

大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的抗菌譜主要為革蘭陽(yáng)性菌、厭氧菌、部分革蘭陰性菌及非典型病原體，包括葡萄球菌、糞鏈球菌、腦膜炎球菌、炭疽桿菌、淋球菌、白喉?xiàng)U菌、百日咳桿菌、產(chǎn)氣梭狀芽胞桿菌、布氏桿菌、彎曲桿菌、軍團(tuán)菌、鉤端螺旋體、肺炎支原體、立克次體和衣原體等。此類藥物體內(nèi)分布廣泛，在肺、痰、皮下組織、膽汁、前列腺等組織內(nèi)的濃度明顯超過(guò)血藥濃度，但不易透過(guò)血腦屏障。由于此類藥物對(duì)革蘭陽(yáng)性球菌的滲透作用比對(duì)革蘭陰性桿菌強(qiáng)100倍，且能進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮抗菌作用，因此臨床上主要用于抗革蘭陽(yáng)性球菌與非典型病原體感染的治療。

另外，近來(lái)研究表明，此類藥物具有新的生理活性，在非感染領(lǐng)域也有所作用。本文將綜述近年來(lái)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素在感染性疾病與非感染性疾病的臨床應(yīng)用。

一、在感染性疾病中的應(yīng)用

（一）紅霉素  作為青霉素過(guò)敏患者的替代藥物， 紅霉素可用于：①β溶血性鏈球菌、肺炎鏈球菌中的敏感菌株所致的上、下呼吸道感染；敏感β溶血性鏈球菌引起的猩紅熱及蜂窩織炎；白喉及白喉帶菌者；②軍團(tuán)菌病、衣原體屬、支原體屬等所致的呼吸道及泌尿生殖系統(tǒng)感染；③口腔感染、空腸彎曲菌腸炎、百日咳等其他感染。常用劑量的紅霉素對(duì)銅綠假單胞菌無(wú)效，但近年對(duì)銅綠假單胞菌彌漫性細(xì)支氣管炎長(zhǎng)期應(yīng)用小劑量紅霉素取得顯著療效。

（二）麥迪霉素、螺旋霉素 、乙酰螺旋霉素及交沙霉素  16元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類目前沒有新的品種用于臨床，上述老的品種主要用于革蘭陽(yáng)性菌所致呼吸道、皮膚軟組織、眼、耳鼻喉及口腔等感染的輕癥患者。

（三）新的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素  除上述適應(yīng)證外，新的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素抗菌譜廣，抗菌活性強(qiáng)，且不同的品種作用特征不同。阿奇霉素對(duì)流感嗜血桿菌、 卡他莫拉菌、淋球菌、肺炎支原體及彎曲菌作用強(qiáng)，而對(duì) G+ 菌的作用弱于紅霉素；克拉霉素對(duì) G+ 菌、嗜肺軍團(tuán)菌、肺炎衣原體、幽門螺桿菌作用強(qiáng)；羅紅霉素對(duì)支原體、衣原體作用強(qiáng)，對(duì) G+ 菌及厭氧菌作用似紅霉素，對(duì)流感嗜血桿菌作用弱。新的大環(huán)內(nèi)酯類，對(duì)一般細(xì)菌引起的肺部感染作用強(qiáng)，對(duì)非典型病原體有效，對(duì)彎曲桿菌、幽門螺桿菌及鳥結(jié)核桿菌有較強(qiáng)的抗菌活性，臨床應(yīng)用非常廣泛。

1.上呼吸道感染  急性上呼吸道感染大多由鼻病毒、冠狀病毒、流感病毒、副流感病毒、腺病毒等病毒所致，病程有自限性，不需使用抗菌藥物，予以對(duì)癥治療即可痊愈。但少數(shù)患者可為細(xì)菌性感染或在病毒感染基礎(chǔ)上繼發(fā)細(xì)菌性感染，此時(shí)可予以抗菌治療。急性細(xì)菌性咽炎及扁桃體炎的病原菌主要為A組β溶血性鏈球菌，葡萄球菌、肺炎鏈球菌也可引起。急性細(xì)菌性中耳炎的病原菌以肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌和卡他莫拉菌最為常見，少數(shù)為A組溶血性鏈球菌、金葡菌等。新的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素對(duì)上述病原菌有效，組織分布廣泛，是治療咽炎、扁桃體炎等呼吸道感染有效的藥物。

2.社區(qū)獲得性肺炎（CAP） 中華醫(yī)學(xué)會(huì) 2007年CAP診斷和治療指南建議，對(duì)門診青壯年、無(wú)基礎(chǔ)疾病者可單用大環(huán)內(nèi)酯類藥物；對(duì)門診老年人或有基礎(chǔ)疾病的患者建議大環(huán)內(nèi)酯類藥物與β-內(nèi)酰胺類抗生素，或與β-內(nèi)酰胺類 /β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，或喹諾酮類聯(lián)合應(yīng)用。國(guó)內(nèi)外臨床應(yīng)用表明，大環(huán)內(nèi)酯類與β-內(nèi)酰胺類聯(lián)用治療 CAP 取得了較好的臨床療效。

3.小兒支原體、衣原體肺炎  肺炎支原體、衣原體是引起小兒呼吸道感染的主要致病原，大環(huán)內(nèi)酯類藥物是治療肺炎支原體、衣原體、軍團(tuán)菌最有效的藥物，輕癥可以口服，重癥可以靜脈給予阿奇霉素10 mg/(kg·d)，療程 7～10 d，待臨床癥狀、體征改善后，改用阿奇霉素口服，連用3d即可。

4.泌尿生殖系統(tǒng)感染　單純性、復(fù)雜性尿路感染、細(xì)菌性前列腺炎、宮頸炎等常見的泌尿生殖系統(tǒng)感染，支原體是主要病原菌之一。研究表明，阿奇霉素聯(lián)用多西環(huán)素治療解脲支原體生殖道感染，效果比多西環(huán)素單用好。

5.皮膚軟組織感染  皮膚軟組織感染（如痤瘡、酒糟鼻、黃水瘡等）是常見的皮膚軟組織感染，其常見病原菌為金葡菌、鏈球菌等。新大環(huán)內(nèi)酯類抗生素對(duì)上述病原體有效，能迅速滲透進(jìn)入炎性組織中，并且組織半衰期長(zhǎng)，可用于常見的皮膚軟組織感染。國(guó)內(nèi)外研究均表明，阿奇霉素用于酒糟鼻的治療，安全、有效。

6.慢性阻塞性肺疾?。?/span>COPD） 引起的混合感染目前認(rèn)為 COPD 是以氣道、肺實(shí)質(zhì)、肺血管的慢性炎癥為特征，而發(fā)病機(jī)制不明的一種老年性常見疾病。感染是誘發(fā)COPD 急性發(fā)作的主要原因之一，其病原菌主要為肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、病毒、銅綠假單胞菌、軍團(tuán)菌、肺炎支原體與肺炎衣原體等。COPD診治指南（2007修訂版）對(duì)COPD 住院患者治療推薦的抗生素有β-內(nèi)酰胺類抗生素、大環(huán)內(nèi)酯類、氟喹諾酮類及氨基糖苷類等。國(guó)內(nèi)研究表明，聯(lián)合頭孢哌酮 /舒巴坦與克拉霉素治療COPD 獲得了較好的療效。

7.銅綠假單胞菌生物膜（BF）相關(guān)感染  大環(huán)內(nèi)酯類抗生素可抑制BF的主要成分多糖蛋白復(fù)合物的合成酶，阻止多糖蛋白復(fù)合物形成，破壞BF結(jié)構(gòu)，促進(jìn)其他抗菌藥物的滲透，起到協(xié)同抗菌作用。多項(xiàng)研究表明，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素與亞胺培南、頭孢噻肟等β-內(nèi)酰胺類抗生素聯(lián)用時(shí)，大環(huán)內(nèi)酯類可以抑制BF的形成，有利于β-內(nèi)酰胺類抗生素透過(guò)BF，發(fā)揮殺菌作用。

8.分枝桿菌感染  新的大環(huán)內(nèi)酯類對(duì)分枝桿菌如麻風(fēng)桿菌、結(jié)核桿菌及龜分枝桿菌有效。世界衛(wèi)生組織（WHO）推薦對(duì)因變態(tài)反應(yīng)或肝損害不能服用利福平以及對(duì)利福平耐藥者，聯(lián)用克拉霉素與其他抗結(jié)核桿菌的藥物，療效可靠?？死顾?、阿奇霉素聯(lián)用其他抗分枝桿菌藥物對(duì)結(jié)核與傷口龜分枝桿菌感染均有效。

9.其他  研究表明，新大環(huán)內(nèi)酯類的抗生素阿奇霉素、克拉霉素、羅紅霉素對(duì)瘧疾、斑疹傷寒、貓抓病、弓形蟲有效，可用于其治療。

二、在非感染性疾病中的應(yīng)用

（一）呼吸系統(tǒng)疾病

1.彌漫性泛細(xì)支氣管炎（DPB） 是一種以兩肺彌漫性呼吸性細(xì)支氣管及其周圍的慢性炎癥為特征的獨(dú)立性疾病，臨床表現(xiàn)為慢性咳嗽、咳痰、活動(dòng)后呼吸困難，常合并銅綠假單胞菌感染和慢性鼻竇炎。大環(huán)內(nèi)酯類藥物是治療本病的最有效的藥物，通過(guò)其抗炎活性抑制氣道上皮損害因子的過(guò)剩分泌，改善氣道炎癥，切斷氣道感染和炎癥的惡性循環(huán)。紅霉素為 DPB一線治療藥物，日本厚生省確定的DPB治療方案主要內(nèi)容：首選紅霉素，400～600 mg/d，分兩次口服，1個(gè)月后評(píng)價(jià)療效，如有效繼服6個(gè)月。亦可選克拉霉素 200～400mg/d 或羅紅霉素150～300mg/d，每日分2次口服。停藥時(shí)間視病人情況而定，初期病人病情恢復(fù)正常者可6個(gè)月后停藥。進(jìn)展期病人當(dāng)病情穩(wěn)定后可2年后停藥。伴有嚴(yán)重肺功能障礙者，需長(zhǎng)期應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療。

2.特發(fā)性肺纖維化（IPF） 是一種原因不明、以彌漫性肺泡炎和肺泡結(jié)構(gòu)紊亂最終導(dǎo)致肺間質(zhì)纖維化為特征的疾病。紅霉素具有抗炎與免疫調(diào)節(jié)作用，對(duì)IPF的治療是通過(guò)抑制多形核白細(xì)胞的功能而起效。我國(guó)2002年特發(fā)性肺纖維化治療指南建議，可以嘗試使用小劑量的紅霉素（0.25 g/d，長(zhǎng)期口服）進(jìn)行治療。

3.治療支氣管哮喘  是由多種細(xì)胞特別是肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和 T 淋巴細(xì)胞參與的慢性氣道炎癥，在易感者中此種炎癥可引起反復(fù)發(fā)作的喘息、氣促、胸悶或咳嗽等癥狀，多在夜間或凌晨發(fā)生。引起持續(xù)性和潛在性氣道感染的病原體，包括病毒及肺炎支原體（MP）、肺炎衣原體（CP）等非典型病原體，在哮喘的發(fā)生發(fā)展或急性加重中均可能發(fā)揮了作用。作為治療MP和CP等非典型病原體的首選藥物，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素可通過(guò)清除病原菌，從而改善氣道炎癥和緩解哮喘癥狀。研究報(bào)道，阿奇霉素可抑制炎癥介質(zhì)釋放，減少黏液分泌，降低氣道高反應(yīng)性，減輕哮喘癥狀，發(fā)揮激素樣類抗感染的作用，治療兒童哮喘有效。另外，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素為CYP3A4 抑制劑，可通過(guò) CYP3A4 途徑減少糖皮質(zhì)激素（GC）在肝臟的代謝和排泄，從而增強(qiáng)了抗炎效應(yīng)，這對(duì)于激素依賴的哮喘患者可能具有重要的意義。同時(shí)，大環(huán)內(nèi)酯類還可影響長(zhǎng)效β2激動(dòng)劑（如沙美特羅等）及茶堿在體內(nèi)的代謝和清除，提高了這些藥物的抗喘作用。

（二）消化系統(tǒng)疾病   大環(huán)內(nèi)酯類抗生素由于有促胃腸動(dòng)力作用及抗幽門螺桿菌的作用，可用于消化系統(tǒng)疾病的治療。

1.治療胃腸動(dòng)力障礙性疾病  紅霉素是一種胃動(dòng)素受體激動(dòng)劑，當(dāng)它與胃動(dòng)素受體結(jié)合后，可加速胃腸的節(jié)律性收縮，促進(jìn)胃排空和結(jié)腸轉(zhuǎn)運(yùn)，增加排便總次數(shù)，且此作用不受飲食的影響。紅霉素的這一作用可廣泛用于胃腸神經(jīng)原性運(yùn)動(dòng)病，臨床上可用于治療因腹部手術(shù)后胃腸道排空障礙、假性腸梗阻、胃輕癱、反流性食管炎、腸易激綜合征、功能性消化不良、 假性腸梗阻等。

2.幽門螺桿菌（Hp）感染的治療  幽門螺桿菌是多種消化道疾病，如胃食管反流性疾病、慢性胃炎、消化性潰瘍、黏膜相關(guān)淋巴瘤、胃癌等的主要致病因素之一，在我國(guó)發(fā)病率較高。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素克拉霉素，對(duì)幽門螺桿菌有效，臨床上可用于胃鏡檢出幽門螺桿菌感染的消化性潰瘍等 Hp 感染相關(guān)疾病的治療，通常與甲硝唑、質(zhì)子泵抑制劑或者膠體鉍劑組成三聯(lián)療法，以根除 Hp 和預(yù)防十二指腸潰瘍出血等癥狀。

3.節(jié)段性腸炎 節(jié)段性腸炎為炎癥性腸病的一種常見類型，研究表明副結(jié)核分枝桿菌亞種感染與本病發(fā)生密切相關(guān)。聯(lián)用克拉霉素與利福平取得了較好的療效，特別是在其他治療無(wú)效者適用。

（三）心腦血管疾病及其他 研究表明，動(dòng)脈粥樣硬化患者的粥樣斑塊中可以檢測(cè)到幽門螺桿菌和肺炎衣原體，這與冠心病的發(fā)病有一定的關(guān)系。國(guó)外研究報(bào)道，對(duì)衣原體陽(yáng)性的動(dòng)脈粥樣硬化患者，大環(huán)內(nèi)酯類具有良好的治療效果。另外，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素還具有治療沙眼、 自身免疫性血小板減少癥的作用。

總之，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素臨床應(yīng)用非常廣泛，不僅在感染性疾病的治療中有著重要的地位，而且，隨著對(duì)其抗炎、 免疫調(diào)節(jié)、 胃動(dòng)力等作用的認(rèn)識(shí)，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素在非感染性疾病的治療中也將得以廣泛的應(yīng)用。

試題：

1.簡(jiǎn)述紅霉素的適應(yīng)證。

2.簡(jiǎn)述大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療消化系統(tǒng)性疾病。