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β-內(nèi)酰胺類與大環(huán)內(nèi)酯類抗生素聯(lián)合應(yīng)用的合理性

聯(lián)合用藥的目的是發(fā)揮藥物的協(xié)同作用而提高療效，降低毒性反應(yīng)和延遲、減少耐藥性的發(fā)生。傳統(tǒng)的藥理學(xué)認(rèn)為：快效抑菌劑的抗菌藥物因可快速抑制細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)合成，使細(xì)菌處于靜止?fàn)顟B(tài)，至使作用于細(xì)菌繁殖期的細(xì)菌繁殖期殺菌劑抗菌藥物作用減弱，而出現(xiàn)拮抗作用。對此，有學(xué)者提出了質(zhì)疑，經(jīng)大量實(shí)驗(yàn)研究及臨床實(shí)踐，證明兩類藥物聯(lián)用無拮抗作用，并具有互補(bǔ)、協(xié)同功效，減少了單一用藥產(chǎn)生的耐藥性。

一、體外實(shí)驗(yàn)

1．銅綠假單胞菌

銅綠假單胞菌是引起臨床各種感染和院內(nèi)感染的最常見的病原菌之一，它對多種抗生素耐藥，在臨床分離的革蘭陰性菌中所占比率最大。方向群等建立了銅綠假單胞菌的體外模型，從試驗(yàn)結(jié)果證明，紅霉素可以有效抑制多糖蛋白復(fù)合物（GLX）合成。抗菌藥物協(xié)同試驗(yàn)還證明，亞胺培南聯(lián)合紅霉素對銅綠假單胞菌生物被膜的作用。在紅霉素作用下，相同濃度的亞胺培南可以抑制更多的銅綠假單胞菌。而紅霉素本身對銅綠假單胞菌并無直接的抑菌活性而可以抑制GLX的合成，而是提高亞胺培南對生物被膜（BF）的滲透從而增強(qiáng)其對BF上的銅綠假單胞菌的抑菌活性。

2．肺炎克雷伯菌

肺炎克雷伯菌同樣是人類呼吸道和腸道的條件致病菌。當(dāng)人體抵抗力減低、手術(shù)或黏膜屏障受損時可侵入血循環(huán)、腸道外組織或器官而引起敗血病、尿路感染、肺炎等。張克良等研究了阿奇霉素與頭孢噻肟對30株臨床分離肺炎克雷白桿菌的聯(lián)合抗菌效應(yīng)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，頭孢噻肟與阿奇霉素體外聯(lián)用后，兩藥的最低抑菌濃度（MIC）均有明顯降低；累積抑菌率有較大提高；20％為協(xié)同作用，63％為相加作用，7％為拮抗作用。先后聯(lián)用與同時應(yīng)用其抗菌效應(yīng)無顯著性差異（P＞0.05）。

3．葡萄球菌

承曉京等研究了頭孢噻肟與阿奇霉素聯(lián)合用藥對32株臨床分離的金黃色葡萄球菌的體外抗菌效應(yīng)。結(jié)果顯示，聯(lián)用后金黃色葡萄球菌MIC明顯下降，抗菌作用明顯增加。協(xié)同作用為12.5％，相加作用為68.75％，無關(guān)作用為18.75％，無拮抗作用。

二、臨床治療

1．社區(qū)獲得性肺炎

近年來肺炎鏈球菌對青霉素類、頭孢類和大環(huán)內(nèi)酯類的耐藥性持續(xù)上升，單用β-內(nèi)酰胺類抗生素或大環(huán)內(nèi)酯類明顯覆蓋不足且容易耐藥。采用聯(lián)合用藥，提高了療效，同時也有可能減低單一用藥和時間帶來的耐藥菌株的產(chǎn)生。許多學(xué)者對臨床確診為社區(qū)獲得性肺炎的患者應(yīng)用β-內(nèi)酰胺類抗生素與大環(huán)內(nèi)酯類抗菌素生素聯(lián)合治療，均獲得了滿意的療效。如阿奇霉素聯(lián)合頭孢呋辛鈉，觀察組在退熱、肺部羅音和癥狀消失及治愈時間均較對照組短，差異有非常顯著性。

2．急性化膿性扁桃體炎

急性化膿性扁桃體炎是兒童常見病、多發(fā)病，主要致病菌為乙型溶血性鏈球菌、葡萄球菌、肺炎鏈球菌、流感桿菌。由于近年來抗生素的濫用導(dǎo)致細(xì)菌耐藥性增加致使治療時間延長，治療效果降低。青霉素聯(lián)合紅霉素治療兒童化膿性扁桃體炎療效好、起效快、副作用小、安全性好。

3．支氣管擴(kuò)張

羅紅霉素聯(lián)合頭孢哌酮舒巴坦治療支氣管擴(kuò)張合并感染，療效顯著高于單用β-內(nèi)酰胺類抗生素，且聯(lián)合用藥組的平均住院天數(shù)與治療費(fèi)用低于對照組。

4．幽門螺旋桿菌感染

近幾年許多臨床醫(yī)師使用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素聯(lián)用阿莫西林加質(zhì)子泵類藥物治療因幽門螺旋桿菌感染的消化性潰瘍?？死顾乜诜湛?、血藥濃度高，通過阻礙細(xì)胞核蛋白50S來聯(lián)結(jié)，抑制蛋白的合成，可有效清除幽門螺旋桿菌。阿莫西林在水中微溶，殺菌作用強(qiáng)口服后藥物分子中的內(nèi)酰胺基可立即水解生成肽鍵，與細(xì)菌體內(nèi)的轉(zhuǎn)肽酶結(jié)合使之失活，抑制糖肽生產(chǎn)，從而切斷合成細(xì)胞壁的唯一途徑，使細(xì)菌細(xì)胞破裂溶解。新型大環(huán)內(nèi)酯類藥物配合β-內(nèi)酰胺類及質(zhì)子泵抑制劑組成的三聯(lián)治療，是目前公認(rèn)的最為有效的首選方案。而阿莫西林、克拉霉素、甲硝唑三聯(lián)方案或加枸櫞酸鉍或雷尼替丁的四聯(lián)方案，為倍受推崇的幽門螺旋桿菌感染高效根除方案。

三、總結(jié)

臨床感染的情況極其復(fù)雜，混合性感染具多，細(xì)菌往往不處在同一生長狀態(tài)，聯(lián)合用藥時，繁殖期殺菌劑可以殺滅繁殖期細(xì)菌，抑菌劑可以抑制生長期細(xì)菌的繁殖。而且兩類藥物的抗菌機(jī)制也不同，β-內(nèi)酰胺類抗生素是與細(xì)菌的細(xì)胞外膜上青霉素結(jié)合蛋白結(jié)合，使細(xì)胞壁合成受阻，最后細(xì)菌破裂死亡；而大環(huán)內(nèi)酯類是抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成致細(xì)菌死亡，聯(lián)合用藥同時阻斷細(xì)菌的生長繁殖過程。近年來大環(huán)內(nèi)酯類可抑制細(xì)菌生物被膜的形成也有很多報道，細(xì)菌的表面有磷酸、鈣、血小板及紅細(xì)胞附著，形成堅(jiān)硬的菌膜，β-內(nèi)酰胺類抗生素?zé)o法到達(dá)細(xì)菌的細(xì)胞外膜上與青霉素結(jié)合蛋白結(jié)合，而大環(huán)內(nèi)酯類抗生素可在菌膜上形成孔穴，有利于β-內(nèi)酰胺類抗生素通過孔穴進(jìn)入菌膜內(nèi)層，達(dá)到殺滅菌膜內(nèi)部細(xì)菌的作用，具有互補(bǔ)、協(xié)同功效，從而達(dá)到良好的臨床治療效果。而不應(yīng)把兩類藥物聯(lián)用視為不合理用藥。然而，面對細(xì)菌耐藥性日益增多，為防止濫用，醫(yī)生要嚴(yán)格遵守抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則，依據(jù)細(xì)菌種類及藥敏試驗(yàn)結(jié)果選用抗生素，安全有效地控制感染。