癌癥為什么那么難治？什么樣的疾病容易被治愈？

現(xiàn)代醫(yī)學中，理論上能被治愈的大多是微生物感染，這都要歸功于我們的終極武器：抗生素。

表面上它的治愈依靠的是依靠抗生素，實際上抗生素只是達到了控制微生物繁殖的作用，而真正起到清除這些微生物的我們的免疫系統(tǒng)。當微生物侵占了我們的細胞后，我們的細胞有一套機制引起免疫系統(tǒng)的注意，最后免疫系統(tǒng)疫清除了這些被感染的細胞，同時也負責殺死了微生物。所以真正起到治愈感染的是我們的免疫系統(tǒng)。

那么癌癥是否也可以被我們的免疫系統(tǒng)所注意到呢？其實是可以的。這依賴于人類的免疫系統(tǒng)：

免疫細胞就是我們體內(nèi)的警察。正常情況下，免疫細胞在我們體內(nèi)循環(huán)，隨時搜索那些“罪犯”，這罪犯包括微生物感染的正常細胞，也可以是癌癥。上面有同學提到了癌癥的起因源于抑制癌癥的那些基因產(chǎn)生了突變,其實這個突變的幾率是非常非常大的，特別是考慮到我們體內(nèi)那么多的細胞。而并沒有相同比例的那么多人得癌癥的還有一個原因之一就是我們的免疫系統(tǒng)隨時都在檢測和摧毀這些癌癥細胞。

而那些致命的惡性腫瘤的癌癥細胞往往都是讓免疫系統(tǒng)束手無策的細胞，就如同每個地方都有一些讓警察無能為力的罪犯一樣。之所以這些“暴徒”可以無法無天，這往往和他們的擁有各種手段去逃避免疫系統(tǒng)的追捕有關(guān)：

A癌細胞通過劫持正常細胞達到免疫逃逸的目的

B癌細胞本身可以鈍化NK,T細胞等執(zhí)法警察細胞的殺傷性能

C癌細胞自身每個都不同，又可以變異，逃離免疫系統(tǒng)的識別

以上幾種機制往往并不是獨立的，是互相作用的，最終服務(wù)癌細胞的生長和轉(zhuǎn)移等。由于失去了免疫系統(tǒng)的幫助，再多的化療，放療甚至癌變器官的切除等都無法徹底根除癌細胞。

細菌，病毒，癌癥的藥物治療的思路是很相似的。都是找到靶點，然后開發(fā)相應(yīng)的小分子藥物（抗生素，抗病毒藥物，化療藥物，靶向藥物）去抑制它們，從而讓細菌，病毒和癌細胞無法增殖。然而，它們的結(jié)構(gòu)不同卻造成了結(jié)果的完全不同。

細菌是一種原核生物，也就是它的基因組比人類簡單得多。但細菌仍然有數(shù)千個基因，而且細菌作為最簡單的細胞生命，還是有一套完整的代謝系統(tǒng)。這意味著什么呢？意味著在藥學工作者眼里，細菌幾乎渾身是靶點。

因為細菌是原核生物，它的代謝系統(tǒng)和人類細胞的完全不一樣，我們很容易設(shè)計出只抑制細菌代謝而對人副作用很小的藥物。比如我們針對細菌的要害部位如DNA復(fù)制（喹諾酮），RNA轉(zhuǎn)錄（利福平），蛋白質(zhì)合成（鏈霉素），細胞壁合成（青霉素）設(shè)計相應(yīng)的小分子抑制劑就可以獲得很好的療效。這也就是為什么我們只要用少數(shù)抗生素，就能治好幾乎所有的細菌感染。不過可惜的是，由于抗生素的濫用，細菌的耐藥性近年來有愈演愈烈的趨勢。

病毒這家伙比起細菌就麻煩的多。病毒的基因只有個位數(shù)，比如HIV只有9個基因。病毒沒有完整的細胞結(jié)構(gòu)，需要依靠宿主細胞完成代謝。拿HIV來舉例，HIV的復(fù)制先是逆轉(zhuǎn)錄酶把病毒RNA逆轉(zhuǎn)錄成DNA，然后整合酶把DNA整合進宿主細胞。之后宿主細胞轉(zhuǎn)錄HIV的DNA，產(chǎn)生大量病毒RNA，這些RNA指導(dǎo)宿主細胞合成病毒蛋白，然后病毒蛋白酶對病毒蛋白進一步處理形成成熟的HIV顆粒。

從這個過程我們可以看出什么呢？由于病毒的大部分代謝是通過宿主細胞完成的，我們沒辦法針對這些過程設(shè)計藥物。我們顯然不可能讓藥物去抑制HIVDNA的轉(zhuǎn)錄和翻譯，因為它和宿主細胞用的是同一套機制。如果抑制它們會抑制正常的細胞的轉(zhuǎn)錄和翻譯，也就是產(chǎn)生嚴重的毒副作用。所以我們只能針對病毒特有的代謝過程開發(fā)藥物，比如HIV的逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，整合酶抑制劑，蛋白酶抑制劑等等。

這造成什么后果呢？一方面病毒的有效靶點很少，比如HIV就3個。另一方面不同的病毒的靶點差別很大，比如丙肝病毒用的就是NS5B（RNA復(fù)制酶），NS5A。這使得抗病毒藥物的適應(yīng)面很窄，大部分病毒感染沒有特效藥。

癌細胞是正常細胞突變而來的，所以癌細胞的基因組和人類的類似，大約數(shù)萬個基因。

看起來有希望是不是？然而別忘了，癌細胞是人類正常細胞突變而來的，所以它的代謝機制和人類幾乎是完全一樣的！也就是我們面對這么多靶點，卻無從下手，只能眼睜睜的看著癌細胞歡快的DNA復(fù)制，轉(zhuǎn)錄，翻譯，增殖。因為如果我們試圖抑制它們，必然會抑制正常的細胞活動，結(jié)果是殺敵八百，自損一千。

為了減少癌癥治療帶來的副作用，人們設(shè)想從癌細胞的特點出發(fā)設(shè)計藥物，減少附帶傷害，這就是化療的原理。比如有的化療藥物就是專門針對分裂增殖快的細胞，就是利用了癌細胞無限分裂的特點。然而，人體也有其它增殖很快的細胞，比如毛囊，免疫細胞。所以化療的人會掉頭發(fā)，免疫功能會下降。

為了進一步減少藥物的副作用，提高藥物的特異性，人們又提出了設(shè)計藥物抑制癌細胞特有的代謝過程，這也是靶向藥的設(shè)計原理。最著名的就是治療慢性粒細胞白血病的藥物格列衛(wèi)（Gleevec），這種藥抑制癌細胞突變了的激酶的活性，使得癌細胞不能增殖。

格列衛(wèi)盡管不能治好慢粒，但已經(jīng)成功把慢粒變成可控慢性病。這是靶向藥物取得的巨大成功。然而，盡管過去的10多年藥企在靶向藥投入巨大的人力物力，卻鮮有成功的，更沒有復(fù)制格列衛(wèi)的奇跡。

原因是，癌細胞和人類細胞一樣是真核細胞，所以細胞內(nèi)的代謝機制非常復(fù)雜，我們很難找到一個強效的靶點，只要抑制它就能有效阻止癌細胞增殖。耶魯大學曾經(jīng)開發(fā)過一款靶向藥，這款藥確實達到了預(yù)期的效果，成功抑制了癌細胞的代謝，然而，意想不到的是，癌細胞又切換了另一條路徑，反而提高了代謝效率，結(jié)果藥物反而讓病情惡化。

最后這款藥只能以慘烈的失敗而告終。所以盡管過去十幾年上市了很多小分子藥物，癌癥的預(yù)后卻沒多大進展。

總之，細菌，病毒和癌癥的特點決定了它們的治療難度不同。細菌是全身都是靶點，病毒是靶點很少，而癌癥則是全身都是靶點，但有效的靶點極少。這也是為什么小分子藥物在細菌，病毒治療取得了巨大的成功，而癌癥仍然進展緩慢。

不過近幾年藥企的熱點逐漸從小分子靶向藥轉(zhuǎn)向免疫治療，并產(chǎn)生了非常promising的結(jié)果，有望引領(lǐng)下一輪革命。這也告訴我們每種治療癌癥的方法都有其局限性，沒有最好的療法，只有最合適的療法。