本篇綜述圍繞腫瘤與靜脈血栓栓塞性疾病的病理生理，危險(xiǎn)因素，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，預(yù)防和治療，以及治療中面臨的臨床挑戰(zhàn)和偶發(fā)VTE的管理，進(jìn)行了深入淺出，有理有據(jù)的論證，并結(jié)合現(xiàn)有的共識(shí)和指南，進(jìn)行了剖析，具有較強(qiáng)臨床指導(dǎo)意義，可進(jìn)一步規(guī)范腫瘤患者靜脈血栓栓塞性疾病的管理。

文獻(xiàn)正文：

在腫瘤患者中，凝血功能的異?？杀憩F(xiàn)為血栓形成，出血，彌散性血管內(nèi)凝血，它們對(duì)患者的治療，預(yù)后和生活質(zhì)量都有顯著影響。

血栓栓塞可累及靜脈和動(dòng)脈系統(tǒng)，使腫瘤的病程更為復(fù)雜。靜脈血栓栓塞（VTE）是這些并發(fā)癥中最常見(jiàn)的，包括深靜脈血栓（DVT）和肺栓塞（PE），可先于或與腫瘤診斷同時(shí)發(fā)生。腫瘤患者發(fā)生血栓的風(fēng)險(xiǎn)是非腫瘤患者的6倍；

VTE是腫瘤患者死亡的第二位原因，僅次于腫瘤本身；偶然發(fā)現(xiàn)的VTE，常常累及內(nèi)臟靜脈，增加了腫瘤患者的血栓負(fù)荷；動(dòng)脈事件例如中風(fēng)和心肌梗死在腫瘤患者中也比較常見(jiàn)。

病理生理機(jī)制

腫瘤細(xì)胞可通過(guò)直接和間接的機(jī)制發(fā)揮促血栓形成的效應(yīng)。惡性腫瘤特有的促血栓形成特征是魏爾嘯所提及的三種因素相互作用的結(jié)果。臥床和腫瘤壓迫血管可導(dǎo)致血流瘀滯；腫瘤細(xì)胞內(nèi)滲，血管內(nèi)裝置植入和全身治療可導(dǎo)致血管損傷；臨床危險(xiǎn)因素，腫瘤細(xì)胞和宿主反應(yīng)之間錯(cuò)綜復(fù)雜的關(guān)系可使機(jī)體處于高凝狀態(tài)。

腫瘤細(xì)胞可直接釋放促凝物質(zhì)（如組織因子，癌性促凝物，腫瘤黏蛋白）或間接的通過(guò)釋放細(xì)胞因子，激活X因子的半胱氨酸蛋白酶，粘液性糖蛋白，含組織因子的流動(dòng)的細(xì)胞膜微粒等物質(zhì)，導(dǎo)致血小板，白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的活化。纖維蛋白支架使腫瘤細(xì)胞具備選擇性優(yōu)勢(shì)，為進(jìn)一步停泊和入侵打下基礎(chǔ)。

危險(xiǎn)因素

腫瘤患者臨床VTE風(fēng)險(xiǎn)因素可分為三類：患者相關(guān)的因素，腫瘤相關(guān)的因素，腫瘤治療相關(guān)的因素?；颊呦嚓P(guān)的因素包括年齡，肥胖，黑色人種，并發(fā)癥如感染，貧血，腎臟疾病和肺部疾病等。腫瘤相關(guān)的因素包括腫瘤原發(fā)部位和腫瘤的組織學(xué)亞型，VTE發(fā)生最高的患者常見(jiàn)于原發(fā)腦腫瘤，胰腺癌，胃癌，肺癌，淋巴瘤。治療相關(guān)的因素包括系統(tǒng)性化療的使用，中心靜脈導(dǎo)管植入，抗血管生成靶向藥物的使用，沙利度胺和來(lái)那度胺與地塞米松聯(lián)合應(yīng)用，酪氨酸激酶抑制劑的使用，支持治療包括促紅素的應(yīng)用，紅細(xì)胞和血小板輸注等。

使用候選的生物標(biāo)志物，如P-選擇素，D-二聚體，組織因子等作為預(yù)測(cè)工具仍在研究之中。截止目前，這些生物標(biāo)志物的預(yù)測(cè)能力是有爭(zhēng)議的，相互矛盾的。

風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具可幫助識(shí)別VTE高風(fēng)險(xiǎn)患者?，F(xiàn)有的指南，如ASCO、NCCN以及ESMO指南都建議使用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)腫瘤患者進(jìn)行篩查。Khorana評(píng)分是臨床常用的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具，它的價(jià)值已在多項(xiàng)研究中獲得證實(shí)，可用于腫瘤患者的教育，篩查和初級(jí)預(yù)防。

血栓預(yù)防

1.住院腫瘤患者的預(yù)防

盡管，現(xiàn)有的共識(shí)指南推薦對(duì)住院的惡性腫瘤患者進(jìn)行血栓預(yù)防，但是這部分患者并未得到充分重視和治療。而且，由于腫瘤患者常常合并有抗凝治療的相對(duì)禁忌癥，如血小板減少，活動(dòng)性出血，出血風(fēng)險(xiǎn)高，接受抗凝治療的比例可能比其他人群低。

根據(jù)已發(fā)表的研究，目前的指南對(duì)此類患者的建議如下：

·  住院治療的惡性腫瘤患者、內(nèi)科急癥患者或活動(dòng)能力下降的患者，如果沒(méi)有禁忌癥，建議給予藥物進(jìn)行血栓預(yù)防。

·  如果不存在額外的風(fēng)險(xiǎn)因素，住院的腫瘤患者應(yīng)考慮預(yù)防VTE。

·  目前，沒(méi)有足夠的證據(jù)支持，在接受微創(chuàng)治療或短期化療藥物輸注或干細(xì)胞骨髓移植的患者中應(yīng)用藥物預(yù)防血栓形成。

2.流動(dòng)腫瘤患者的預(yù)防

流動(dòng)腫瘤患者是指一段時(shí)間內(nèi)不住院接受手術(shù)或終末期治療，僅在社區(qū)接受抗腫瘤治療的腫瘤患者。

PROTECHT研究，將轉(zhuǎn)移性或局部晚期的肺癌，乳腺癌，胃腸腫瘤，卵巢癌和頭頸部腫瘤患者隨機(jī)分入那曲肝素和安慰劑組，發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈和靜脈血栓事件顯著下降，安慰劑組高?；颊遃TE發(fā)生為11.1%，而那曲肝素組為4.5%。SAVE-ONCO研究，亞組的單變量分析，表明高?；颊咝柚委熑藬?shù)為25人，而低?；颊邽?33人，兩組患者出血的發(fā)生率無(wú)顯著差異。這些研究提示，流動(dòng)腫瘤患者在開(kāi)始血栓預(yù)防前，有必要進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層。

ASCO指南建議如下：

·  不推薦對(duì)未經(jīng)選擇的流動(dòng)腫瘤患者常規(guī)給予藥物預(yù)防，但是，接受系統(tǒng)化療的高危門診患者應(yīng)考慮使用低分子肝素；

·  沙利度胺和來(lái)那度胺聯(lián)合地塞米松使用時(shí)可增加VTE的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。接受治療的多發(fā)性骨髓瘤患者應(yīng)當(dāng)給予阿司匹林或低分子肝素進(jìn)行預(yù)防，低分子肝素可應(yīng)用于高?；颊叩念A(yù)防。

3.腫瘤患者圍術(shù)期血栓預(yù)防

在圍手術(shù)期，惡性腫瘤患者發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)是非腫瘤患者的2-3倍。但是，對(duì)圍手術(shù)期腫瘤患者進(jìn)行血栓預(yù)防是有爭(zhēng)議的。許多機(jī)械性的血栓預(yù)防措施也被應(yīng)用于臨床，但是它們的效果低于藥物預(yù)防。目前圍手術(shù)期血栓預(yù)防的建議如下：

·  所有惡性腫瘤患者，在接受較大的手術(shù)治療時(shí)，都應(yīng)考慮使用藥物預(yù)防，普通肝素或低分子肝素，除非存在禁忌。血栓預(yù)防應(yīng)當(dāng)在手術(shù)前開(kāi)始。

·  藥物預(yù)防措施可持續(xù)7-10天；接受大的腹部或盆腔手術(shù)且存在高危因素，如活動(dòng)受限，肥胖，既往VTE病史，其他額外危險(xiǎn)因素的患者，應(yīng)當(dāng)持續(xù)使用超過(guò)4周。

治療和二級(jí)預(yù)防

腫瘤相關(guān)的血栓，傳統(tǒng)的治療使用維生素k拮抗劑，但是，大量的證據(jù)表明腫瘤相關(guān)性VTE可能對(duì)華法林抵抗。大量研究表明，低分子肝素作為腫瘤患者VTE治療的主要藥物優(yōu)于維生素k拮抗劑。

理想的抗凝治療持續(xù)時(shí)間仍存在爭(zhēng)議，目前的共識(shí)認(rèn)為，抗凝治療應(yīng)持續(xù)至少6個(gè)月。此后，是否需要持續(xù)抗凝治療可通過(guò)評(píng)估危險(xiǎn)因素來(lái)確定，包括轉(zhuǎn)移或疾病進(jìn)展，持續(xù)的系統(tǒng)化療等，這些患者，VTE復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)非常高，可持續(xù)抗凝治療超過(guò)6個(gè)月。

臨床挑戰(zhàn)

國(guó)際血栓與止血委員會(huì)近期發(fā)表的指南圍繞VTE治療中面臨的挑戰(zhàn)給出了相關(guān)建議，這些挑戰(zhàn)主要包括血小板減少的VTE患者，抗凝治療后復(fù)發(fā)的VTE和存在活動(dòng)性出血的VTE患者。

對(duì)存在血小板減少的腫瘤VTE患者，指南建議：血小板計(jì)數(shù)>50×109/L的患者應(yīng)當(dāng)接受足量的抗凝治療，不需要同時(shí)進(jìn)行血小板輸注；而血小板計(jì)數(shù)<50×109/L的患者，應(yīng)當(dāng)給予血小板輸注后，再使用足劑量的抗凝治療；如果不能進(jìn)行血小板輸注，可考慮植入可收回的下腔靜脈濾器，當(dāng)血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)正常時(shí)，再收回濾器，應(yīng)用抗凝治療。

抗凝治療后復(fù)發(fā)的VTE患者，指南建議：對(duì)接受華法林治療的患者可轉(zhuǎn)換為低分子肝素治療，而接受低分子肝素治療的患者，建議增加25%的劑量，治療5-7天后進(jìn)行評(píng)估，根據(jù)癥狀改善情況再次調(diào)整劑量。

直接口服的抗凝藥物

DOAC包括IIa因子抑制劑達(dá)比加群和Xa因子抑制劑阿哌沙班，利伐沙班，依度沙班等，目前仍處于研究之中?？紤]到缺乏有效的證據(jù)，目前已發(fā)表的指南不建議腫瘤患者使用這些藥物。

下腔靜脈濾器的使用

指南建議，對(duì)于那些存在絕對(duì)禁忌的患者或者盡管使用了低分子肝素治療仍觀察到血栓進(jìn)展的患者可審慎使用下腔靜脈濾器植入。

偶發(fā)VTE的管理

一系列回顧性研究，認(rèn)為偶發(fā)的VTE和癥狀性VTE在死亡率和復(fù)發(fā)率上相似，考慮到這一點(diǎn)，近期指南建議，偶發(fā)VTE患者應(yīng)接受標(biāo)準(zhǔn)的抗凝治療（至少6個(gè)月的低分子肝素治療）

結(jié)論

目前，指南共識(shí)和臨床實(shí)踐之間仍存在巨大差異。VTE腫瘤如何從抗凝治療中獲益還需進(jìn)一步的研究和探索。