小腦發(fā)育不良性神經(jīng)節(jié)細(xì)胞瘤和Cowden綜合癥

Dysplastic cerebellar gangliocytoma and Cowden Syndrome

姜 濤

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)外科

doctorjiangtao@sina.com

1、概述

小腦發(fā)育不良性神經(jīng)節(jié)細(xì)胞瘤（dysplastic cerebellar gangliocytoma）又名Lhermitte-Duclos病(Lhermitte-Duclos disease，LDD)，是一種極為罕見的顱內(nèi)良性腫瘤， 2007年版WHO分類為I級[1]。 1920年由Lhermitte和Duclos首次報道[2]，國內(nèi)外至今發(fā)現(xiàn)約200例，絕大部分為個案報道[3]。其診斷和治療目前均有一定爭議。該病曾經(jīng)有多個名稱：diffuse ganglioneuroma of the cerebellar cortex, benign hypertrophy of the cerebellum, hamartoma of the cerebellum, granule cell hypertrophy of the cerebellum, Purkinjoma, gangliocytoma myelinicum diffusum of the cerebellum。現(xiàn)多稱之為LDD或者小腦發(fā)育不良性神經(jīng)節(jié)細(xì)胞瘤。近二十年來，人們意識到LDD為Cowden綜合征（Cowden syndrome，CS）的一種顱內(nèi)表現(xiàn)，其診斷和治療均發(fā)生了一些改變[4-6]。

2、臨床表現(xiàn)

腫瘤位于小腦半球，生長緩慢，高峰發(fā)病年齡為30-40歲，但是也有發(fā)生于新生兒和70多歲患者的報道，該病沒有明顯的性別差異[7]?；颊卟∈范噍^長，患者多有頭痛、嘔吐等顱內(nèi)壓升高的癥狀，大約40%的患者會有有小腦受壓的體征，例如步態(tài)失調(diào)、行走困難等，也有患者出現(xiàn)顱神經(jīng)麻痹的癥狀和體征[3]。

患者也可有Cowden綜合征的臨床表現(xiàn)和體征，詳見后文描述。

3、影像學(xué)檢查：

CT掃描上腫瘤多表現(xiàn)為低密度或者等密度病灶，部分病例可有散在鈣化。

MRI是該病特異性的檢查方法，腫瘤有著獨特的影像學(xué)表現(xiàn)，對于術(shù)前診斷和確定腫瘤的范圍有重要意義[4]。由于CT掃描后顱窩有偽影，MRI是診斷LDD的可靠方法，T1加權(quán)影像上腫瘤表現(xiàn)為低或等信號，T2加權(quán)像上腫瘤表現(xiàn)為典型的隨小腦皮層走行的條紋狀結(jié)構(gòu)，具體表現(xiàn)為在高信號區(qū)域里可見低信號的條紋狀結(jié)構(gòu)，即“虎紋征”（tiger appearance），腫瘤不強化或者輕度強化。“虎紋征”及腫瘤缺少明顯強化為LDD獨特的影像學(xué)表現(xiàn)[4, 8, 9]。

需要注意的是，曾經(jīng)有報道有1例不同的報道[10]，該患者具有以上典型的影像學(xué)表現(xiàn)，但是最終病理報告為髓母細(xì)胞瘤。由于LDD與髓母細(xì)胞瘤有截然不同的病史，并且預(yù)后差異很大，需要引起臨床醫(yī)生的關(guān)注。

4、病理

LDD是錯構(gòu)瘤或者是真性腫瘤目前尚無定論。肉眼可見為小腦皮層局部增大，葉片增厚，皮質(zhì)變寬扭曲，其溝回顯示不清，與正常小腦組織分界不清。大多數(shù)情況下，病變的顏色較周圍的小腦皮層更加蒼白一些[7]。

顯微鏡下可見小腦半球分子層、Purkinje 細(xì)胞層及顆粒細(xì)胞層的正常結(jié)構(gòu)消失，被病變?nèi)〈?，形成特征性的層狀結(jié)構(gòu)：外層為束狀排列的有髓軸突；內(nèi)層主要是發(fā)育異常的神經(jīng)元，一種是體積大的多角形細(xì)胞，另一種是體積小、核深染的神經(jīng)元，兩者比例不一，增殖活性很低。其原因主要是分子層增寬，被一些異常的神經(jīng)元細(xì)胞所代替；Purkinje 細(xì)胞層消失；顆粒細(xì)胞層增生，其有髓軸突主要來自分子層的神經(jīng)元[11]。

很多學(xué)者提到，即使在顯微鏡下，病變與周圍組織并沒有一個清晰的界限[11]，這也是導(dǎo)致LDD很難手術(shù)全切腫瘤的主要原因。

5、治療

既往曾經(jīng)采用過的治療模式有：腫瘤活檢+放射治療、后顱窩減壓術(shù)、分流手術(shù)[8]。腫瘤活檢加放療的模式曾經(jīng)被廣泛采用，但現(xiàn)在已很少使用，原因如下：現(xiàn)代神經(jīng)外科技術(shù)的進步使腫瘤切除術(shù)成為一個相對安全的手術(shù)，目前的報道手術(shù)死亡率均較低，而以前的文獻報道約有1/3左右的患者死于術(shù)后并發(fā)癥[8]；該腫瘤對放療不敏感，活檢除證實腫瘤的性質(zhì)外不能解決患者的臨床癥狀[3]；該腫瘤有典型的影像學(xué)特點，絕大多數(shù)在術(shù)前可以做出診斷，排除了活檢的必要性[12]。

后顱窩減壓術(shù)可以很好緩解患者的臨床癥狀并能有效地延長患者的生存期[8]，但目前已被淘汰，因為該腫瘤生長緩慢，后顱窩減壓術(shù)創(chuàng)傷較大，并且不能解決腫瘤生長的問題。

分流手術(shù)可以用于腫瘤切除前后緩解患者腦積水的癥狀，但是單純分流手術(shù)不能緩解因小腦受壓迫導(dǎo)致的臨床癥狀,目前主要用于腫瘤切除前后腦積水的治療[11]。我們曾經(jīng)報道1例患者因為拒絕手術(shù)切除腫瘤而只行單純分流手術(shù)，雖然頭痛等腦積水癥狀消失，但是其步態(tài)失調(diào)等癥狀卻未完全緩解，腫瘤也在逐步生長[13]。

手術(shù)切除是該病唯一有效的治療方法手術(shù)[11]，腫瘤切除后患者的臨床癥狀可以消失或者減輕，死亡率極低[3]，手術(shù)中遇到的困難主要是腫瘤邊界不清，難以全切腫瘤，在病理切片上可以看見腫瘤與周圍小腦組織并沒有清晰的界限，存在一個逐漸過渡的區(qū)域，在手術(shù)中多發(fā)現(xiàn)腫瘤與周圍組織界限不清[8]，這是腫瘤難以全切及術(shù)后復(fù)發(fā)的原因。腫瘤部分切除后，殘余腫瘤多生長緩慢，腫瘤復(fù)發(fā)多在數(shù)年之后，目前尚無腫瘤惡變或者轉(zhuǎn)移的報道[3]。

放療及化療對該腫瘤無效[3, 11]

6、Cowden綜合癥

近20年來，越來越多的學(xué)者認(rèn)為該腫瘤是Cowden綜合癥的一種顱內(nèi)表現(xiàn)[3]，在LDD患者中明確診斷Cowden綜合癥的臨床意義在于該綜合癥患者可能合并有多臟器的疾病，尤其是一些惡性腫瘤[4, 11]，例如乳腺癌、甲狀腺癌等。Cowden綜合癥是由Lloyd和Dennis于1963年首次發(fā)現(xiàn)[14]，1991年，Padberg第一次提出了LDD是Cowden綜合癥的一種顱內(nèi)表現(xiàn)的觀點[15]，其后得到越來越多的報道證實。我們的報道中有4例患者根據(jù)其臨床特征可以明確診斷為Cowden綜合癥[13]。

Cowden綜合癥又稱為多發(fā)性錯構(gòu)瘤綜合癥（multiple hamartoma syndrome），是一種罕見的常染色體顯性遺傳疾病，目前認(rèn)為PTEN基因突變是導(dǎo)致發(fā)生Cowden綜合癥的主要原因，文獻回顧大約有80%的患者合并有該基因的異常[4]。根據(jù)該理論，目前已經(jīng)成功制作出小鼠動物模型：PTEN敲除后，小鼠會出現(xiàn)癲癇和共濟失調(diào)的癥狀，最終出現(xiàn)死亡；組織學(xué)切片顯示小鼠齒狀回和小腦皮層的顆粒細(xì)胞出現(xiàn)發(fā)育不良進而導(dǎo)致小腦肥大[16]。

Cowden綜合癥的發(fā)病率大約為1/200,000和1/250,000之間，由于其極為罕見，目前并沒有準(zhǔn)確的流行病學(xué)資料[4],其臨床表現(xiàn)主要為皮膚粘膜病變和其他多臟器的病變。目前的資料顯示Cowden綜合癥患者中20-25%患有乳腺癌；3-10%患有甲狀腺癌；40%患有胃腸道息肉；5-10%患有子宮內(nèi)膜癌。其他病變包括腎細(xì)胞癌、黑色素瘤、動靜脈畸形、甲狀腺腺瘤、脊髓空洞癥等病變[4, 17]。

因此對于LDD患者及其直系親屬均要進行詳細(xì)檢查以除外Cowden綜合癥，同時對于Cowden綜合癥患者也要行頭顱MRI檢查以除外LDD。對于Cowden綜合癥患者，NCCN指南中推薦：患者18歲后每月進行乳腺自我檢查（女性）；18歲后每年進行甲狀腺超聲檢查；18歲后每年行詳細(xì)的全身體檢；30-35歲后女性患者每年行乳腺X線攝影或者乳腺MRI檢查等[18]。有部分學(xué)者建議Cowden綜合癥女性患者行預(yù)防性雙側(cè)乳腺切除術(shù)，但其臨床意義仍需斟酌[19, 20]。

由于LDD多在20-30歲以后逐漸起病，多數(shù)患者就診時尚沒有其他合并癥的發(fā)生，需要長期的隨訪觀察和基因檢查才能除外Cowden綜合癥。目前認(rèn)為成年期起病的LDD患者患有Cowden綜合癥的可能性極大，美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）的指南中已經(jīng)把成年期起病的LDD作為Cowden綜合癥的特征性病變之一，并且建議所有成年LDD患者進行全身臟器和PTEN基因檢測以除外Cowden綜合癥[6]。但是兒童期起病的LDD目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為是一種獨立的疾病，其與Cowden綜合癥的關(guān)系目前尚無定論，需要大宗病例的隨訪觀察。我們報道的一組患者就診于我院時，均沒有確認(rèn)Cowden綜合癥的診斷，只是在隨訪過程中才發(fā)現(xiàn)有4例患者合并有該綜合癥，我們已經(jīng)建議所有患者進行長期的隨訪和觀察[13]。而目前國內(nèi)外的文獻報道中，LDD患者能夠確定Cowden綜合癥的診斷，多在后期隨訪過程中方才發(fā)現(xiàn)，這也顯示了神經(jīng)外科醫(yī)生對于Cowden綜合癥認(rèn)識的不足之處，需要我們提高認(rèn)識，盡早確立診斷。

7.PTEN錯構(gòu)瘤綜合征（PTEN hamartoma tumor syndrome）

PTEN錯構(gòu)瘤綜合征是由幾種常染色體顯性遺傳的疾病所組成，包括有Cowden綜合征、Bannayan–Riley–Ruvalcaba 綜合征(BRRS)、 Proteus綜合征(PS)和Proteus-like綜合征[5]，以上疾病均表現(xiàn)為PTEN基因的突變，導(dǎo)致患者出現(xiàn)細(xì)胞生長的過度，從而出現(xiàn)各種類型的錯構(gòu)瘤表現(xiàn)。然而在Cowden綜合征，患者也可以出現(xiàn)乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌等惡性腫瘤的特征[17, 21]。

PTEN錯構(gòu)瘤綜合征目前尚沒有同意的診斷標(biāo)準(zhǔn)，明確的診斷需要基因檢查的結(jié)果方可明確[19]。介于該疾病中可能會有mTOR通路的激活，曾有學(xué)者采用雷帕霉素等藥物對一例Proteus綜合征患兒進行口服雷帕霉素的治療，并取得了一定的效果[22]，但是目前尚無更大規(guī)模的試驗結(jié)果公布。

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