【據(jù)《CAP Today》2016年8月報(bào)道】題：細(xì)胞學(xué)為低度鱗狀上皮內(nèi)病變的管理

（作者 Borron S, Zhao C）

　　2016年8月，美國(guó)CAP細(xì)胞病理委員會(huì)委員趙澄泉教授和Borron醫(yī)生在captoday online.com上發(fā)表了一篇關(guān)于細(xì)胞學(xué)低度鱗狀上皮內(nèi)病變的管理進(jìn)展。用于宮頸/陰道細(xì)胞學(xué)診斷報(bào)告的Bethesda系統(tǒng)是病理醫(yī)生向臨床醫(yī)生交流細(xì)胞學(xué)檢測(cè)結(jié)果的一種標(biāo)準(zhǔn)化診斷術(shù)語(yǔ)，并由此發(fā)展而來(lái)。Bethesda系統(tǒng)還推動(dòng)了宮頸疾病的流行病學(xué)和發(fā)病機(jī)制的檢測(cè)，該系統(tǒng)致力于低度鱗狀上皮內(nèi)病變（LSIL）和高度鱗狀上皮內(nèi)病變（HSIL）的檢查，以及這些疾病與人乳頭瘤病毒感染（HPV）及進(jìn)展為浸潤(rùn)性宮頸癌之間的關(guān)系。宮頸癌篩查方案和治療指南是由美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)、美國(guó)陰道鏡與子宮頸病理學(xué)會(huì)、美國(guó)臨床病理學(xué)會(huì)提出的，其積累的經(jīng)驗(yàn)仍在發(fā)展，并且隨著宮頸疾病的進(jìn)展和所收集的疾病相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)數(shù)據(jù)而不斷被修訂。細(xì)胞學(xué)發(fā)現(xiàn)HSIL需要做陰道鏡檢查，組織學(xué)證實(shí)有CIN2以上的病變者需要手術(shù)切除，這是目前較公認(rèn)的。然而LSIL 的臨床處理原則隨著篩查建議（HPV聯(lián)合篩查和篩查間隔時(shí)間的延長(zhǎng)）改變而發(fā)生變化。

　　在Bethesda系統(tǒng)中，LSIL是一類(lèi)以HPV感染為主要特征的病變。經(jīng)典的LSIL表現(xiàn)為中、表層的鱗狀上皮細(xì)胞增大，核染色質(zhì)濃染，核輪廓不規(guī)則以及核周胞漿透亮的病變，后者被稱為挖空細(xì)胞樣改變（圖1）。圖1-4是細(xì)胞學(xué)檢測(cè)中明確的LSIL病變。據(jù)報(bào)道，在所有細(xì)胞學(xué)檢測(cè)中，LSIL占1.3-2.5%，在液基細(xì)胞學(xué)中所占比例最高。已證明在LSIL中55-89%的女性呈高危型HPV陽(yáng)性（hr-HPV），在非典型鱗狀上皮細(xì)胞，不能明確意義/低級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變的分流檢測(cè)（ALTS）中已證實(shí)有83%的LSIL呈現(xiàn)高危型HPV陽(yáng)性。隨著常規(guī)高危型HPV聯(lián)合檢測(cè)的開(kāi)展，在LSILs中30歲以下的女性高危型HPV陽(yáng)性率（88.8%）顯著高于年長(zhǎng)組（30-39歲為80.1%，≥60歲為77.2%）。此外，在LSIL患者中的組織學(xué)CIN2以上病變的檢出率在高危型HPV陽(yáng)性組和陰性組中分別為14.5%和3.7%。

圖1. 典型的挖空細(xì)胞 (600×) 核周空泡及核變大

圖2. LSIL 細(xì)胞團(tuán) (600×) 核增大及深染，HPV感染的細(xì)胞質(zhì)表現(xiàn)，而非LSIL所必需的

圖3. LSIL 細(xì)胞團(tuán)(600×) 核大，嗜酸性胞漿，無(wú)核周空泡

圖4. 少部分LSIL細(xì)胞(600×) 核周空泡, 雙核形成，輕微增大的核

　　HSIL則是一種與LSIL明顯不同的病變，這是由于HSIL與高危型HPV感染相關(guān)性更高（報(bào)道為95.7%），病毒常持續(xù)存在，有較高的進(jìn)展為浸潤(rùn)性宮頸癌的風(fēng)險(xiǎn)。在陰道鏡檢查中，大約50-70%的細(xì)胞學(xué)為HSIL的女性中發(fā)現(xiàn)CIN2以上的病變，而發(fā)現(xiàn)浸潤(rùn)性宮頸癌的比例大約為2%。當(dāng)診斷為高危型HPV陽(yáng)性的HSIL病變后，總的5年進(jìn)展為浸潤(rùn)性宮頸癌的風(fēng)險(xiǎn)在30歲及以上的女性中接近8%。而細(xì)胞學(xué)檢測(cè)結(jié)果為HSIL且高危型HPV陰性者非常罕見(jiàn)，但其進(jìn)展為浸潤(rùn)性宮頸癌的風(fēng)險(xiǎn)則升高至7%。對(duì)這些女性推薦立即活檢或手術(shù)切除，自第一版管理指南出版至今仍沒(méi)有改變。

　　最近幾年，當(dāng)在LSIL的背景中發(fā)現(xiàn)有“非典型鱗狀上皮細(xì)胞，不除外HSIL（ASC-H）時(shí)，病理學(xué)家經(jīng)常使用“低度鱗狀上皮內(nèi)病變，不除外高度鱗狀上皮內(nèi)病變”（LSIL-H）這一細(xì)胞學(xué)術(shù)語(yǔ)。這些發(fā)現(xiàn)代表了這樣一小部分不同的群體，其高危型HPV陽(yáng)性率為90.5%，明顯高于LSIL或ASC-H（高危型HPV陽(yáng)性率分別為80.8%和54.3%），稍微低于HSIL（高危型HPV陽(yáng)性率為95.7%）。更重要的是， LSIL-H在組織學(xué)檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)CIN2以上病變的比例（29.4%）介于HSIL（70.5%）和LSIL和ASC-H（分別為12.9%和17.2%）之間。然而，在Bethesda系統(tǒng)中，LSIL-H并不被認(rèn)為是一種獨(dú)立的類(lèi)別，因而，細(xì)胞學(xué)檢測(cè)結(jié)果為L(zhǎng)SIL-H的病變并沒(méi)有相應(yīng)的宮頸癌篩查方案和治療指南，其管理仍是按照現(xiàn)有的治療指南，推薦建議結(jié)合臨床的判斷進(jìn)行處理。

　　在2001年，ASCCP和ACOG有關(guān)宮頸癌篩查共識(shí)最初推薦不論HPV結(jié)果如何，對(duì)所有非青少年的絕經(jīng)前女性的LSIL都應(yīng)立即行陰道鏡檢查。如果在LSIL中發(fā)現(xiàn)有較高的高危型HPV感染陽(yáng)性率，那么由共識(shí)推薦的這一建議表明對(duì)于在細(xì)胞學(xué)檢測(cè)中發(fā)現(xiàn)的LSIL常規(guī)檢測(cè)HPV的作用甚微。然而，隨后發(fā)布的數(shù)據(jù)證實(shí)，在LSIL巴氏檢查結(jié)果中有5-16%為高危型HPV陰性。近年的數(shù)據(jù)也進(jìn)一步證實(shí)，高危型HPV陰性的LSIL女性，組織學(xué)檢查為CIN2和CIN3以上病變的發(fā)生率分別低至3%和0.2%，明顯低于高危型HPV陽(yáng)性的LSIL，只有ASC-US與之相似。

　　對(duì)高危型HPV陰性的LSIL已提出幾種解釋?zhuān)ǚ侵铝鲂缘腍PV感染、結(jié)點(diǎn)相關(guān)的敏感性限制提高了高危型HPV實(shí)驗(yàn)的特異性、細(xì)胞學(xué)檢測(cè)假陽(yáng)性以及組織學(xué)檢查前病毒已被清除。這些發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致高危型HPV陰性的LSIL女性更易于治療并且侵襲力更弱一些。因此，在2012年出版的最新宮頸癌篩查方案和治療指南推薦對(duì)高危型HPV陰性的LSIL女性最好采取一年內(nèi)重復(fù)細(xì)胞學(xué)檢查和高危型HPV檢測(cè)聯(lián)合篩查方法進(jìn)行隨訪，推遲立即選擇陰道鏡檢查。

　　高危型HPV陰性的LSIL不僅屬于LSIL中的一個(gè)亞群，而且治療方法是可選擇的，可推遲陰道鏡檢查。25歲以下的年輕女性由于其自身具有較高的HPV病毒清除率，有較高的宮頸疾病消退能力，且進(jìn)展為宮頸癌的風(fēng)險(xiǎn)較低。因而，伴有LSIL的年輕女性，包括孕期和非孕期女性，首選治療方法是12個(gè)月內(nèi)重復(fù)細(xì)胞學(xué)檢查。陰道鏡則只有在出現(xiàn)以下情況時(shí)才進(jìn)行；即在12個(gè)月的隨訪中發(fā)現(xiàn)有ASC-H以上的病變或24個(gè)月的隨訪中發(fā)現(xiàn)ASC-US病變。對(duì)于非孕期的成年女性最好的方法是陰道鏡檢查；然而，產(chǎn)后六周內(nèi)的女性有較高的宮頸疾病消退能力，且進(jìn)展為宮頸癌的風(fēng)險(xiǎn)低，因此，延遲陰道鏡檢查也是可以接受的。同樣，絕經(jīng)后女性患LSIL可選擇性地行HPV檢測(cè)，至少6個(gè)月和12個(gè)月重復(fù)細(xì)胞學(xué)檢查，如果在隨訪中檢測(cè)為ASC-US以上病變或高危型HPV陽(yáng)性，則行陰道鏡檢查。

　　隨著關(guān)于LSIL新數(shù)據(jù)的收集，包括依據(jù)年齡基礎(chǔ)上的關(guān)于高危型HPV感染的疾病消退能力的不同層次的風(fēng)險(xiǎn)，增加宮頸癌篩查聯(lián)合高危型HPV檢測(cè)以及設(shè)置更長(zhǎng)的宮頸癌篩查間期已成為可能。這些數(shù)據(jù)補(bǔ)充了非典型鱗狀上皮細(xì)胞，不能明確意義/低度鱗狀上皮內(nèi)病變的分流檢測(cè)的最初結(jié)果，對(duì)治療指南進(jìn)行修訂。此外，新的細(xì)胞學(xué)分類(lèi)，諸如LSIL-H，已確定可以增加患者宮頸疾病的風(fēng)險(xiǎn)，但尚缺乏臨床管理指南。隨著對(duì)于高危型HPV檢測(cè)和宮頸疾病持續(xù)存在關(guān)系的檢查和新數(shù)據(jù)的收集，將會(huì)使臨床管理從依賴一個(gè)廣泛的共識(shí)指南轉(zhuǎn)變成實(shí)行個(gè)性化的管理。

（北京大學(xué)人民醫(yī)院病理科 張曉波 譯 沈丹華 校）