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腦膠質(zhì)瘤治療標(biāo)準(zhǔn)及最新進(jìn)展 首席醫(yī)學(xué)網(wǎng) 2007年09月23日 作者：孫彥輝 作者單位：（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)外科，北京100050） 【關(guān)鍵詞】 神經(jīng)膠質(zhì)瘤；綜合治療 應(yīng)學(xué)術(shù)大會(huì)組委會(huì)的邀請(qǐng)，本人參加了2005年和2006年由歐美舉辦的第一屆和第二屆國(guó)際腦膠質(zhì)瘤專題學(xué)術(shù)研討會(huì)。會(huì)議由歐洲癌癥研究和治療協(xié)會(huì)（EORTC）腦腫瘤組負(fù)責(zé)人MartinJ.vandenBent博士和美國(guó)休斯敦MDAnderson癌癥中心神經(jīng)腫瘤科主任W.K.AlfredYung博士共同主持。會(huì)議邀請(qǐng)了來(lái)自世界上的神經(jīng)腫瘤學(xué)、腫瘤放射學(xué)和神經(jīng)外科等多個(gè)領(lǐng)域的30余位著名學(xué)者，從不同角度共同回顧了40多年來(lái)有關(guān)腦膠質(zhì)瘤研究和治療的經(jīng)驗(yàn)，規(guī)范了腦膠質(zhì)瘤的現(xiàn)代治療標(biāo)準(zhǔn)，并公布了腦膠質(zhì)瘤手術(shù)、放療、化療以及分子標(biāo)志物等方面世界多中心研究的最新進(jìn)展情況。本人還參加了會(huì)議期間舉辦的腦膠質(zhì)瘤病例討論會(huì)，深刻體會(huì)到在腦膠質(zhì)瘤的個(gè)體化治療方面我國(guó)同歐美國(guó)家之間存在的差距，他們?cè)谀X膠質(zhì)瘤研究和治療中的許多觀點(diǎn)和成就值得我們很好借鑒。許多還在我國(guó)進(jìn)行研究和爭(zhēng)論的問(wèn)題，在歐美國(guó)家已經(jīng)達(dá)成了共識(shí)。 通過(guò)分析和歸納歐美國(guó)家的腦膠質(zhì)瘤治療標(biāo)準(zhǔn)和最新研究進(jìn)展情況，現(xiàn)將部分內(nèi)容介紹給各位同仁，期望能夠?yàn)槲覈?guó)腦膠質(zhì)瘤的規(guī)范化治療提供參考，使眾多的腦膠質(zhì)瘤病人能夠在現(xiàn)有的醫(yī)療條件下得到正確和規(guī)范的治療。 1低級(jí)別膠質(zhì)瘤的治療 1.1組織類型與預(yù)后的關(guān)系預(yù)后情況較好的組織類型：①毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤；②多形性黃色星形細(xì)胞瘤；③室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤；④神經(jīng)節(jié)膠質(zhì)瘤；⑤神經(jīng)細(xì)胞瘤；⑥少枝膠質(zhì)細(xì)胞瘤（特別是存在1p/19qLOH的病人）。預(yù)后不良的組織類型：①肥胖型星形細(xì)胞瘤；②存在p53突變的星形細(xì)胞瘤；③增殖指數(shù)＞5%的星形細(xì)胞瘤。 1.2影響病人預(yù)后的因素①年齡≥40歲；②病理類型為星形細(xì)胞瘤；③腫瘤最大徑超過(guò)6cm；④腫瘤跨過(guò)中線；⑤手術(shù)前就已存在神經(jīng)缺失癥狀。具備2個(gè)因素者為低危險(xiǎn)，具備2個(gè)因素以上者為高危險(xiǎn)。 1.3動(dòng)態(tài)觀察的標(biāo)準(zhǔn)①年齡＜40歲；②腫瘤影像學(xué)無(wú)增強(qiáng)；③藥物能夠控制癲癇發(fā)作；④沒有占位效應(yīng)；⑤長(zhǎng)時(shí)間無(wú)神經(jīng)癥狀者。觀察期間需要每6~12個(gè)月進(jìn)行MRI影像學(xué)和神經(jīng)系統(tǒng)檢查。 1.4治療的適應(yīng)證①年齡≥40歲；②影像學(xué)檢查證實(shí)腫瘤進(jìn)展明顯；③除癲癇以外又出現(xiàn)了新的神經(jīng)缺失癥狀；④原有的神經(jīng)缺失癥狀加重；⑤系統(tǒng)抗癲癇藥物治療無(wú)效的頑固性癲癇病人。 1.5手術(shù)原則及適應(yīng)證在不損傷神經(jīng)系統(tǒng)功能的前提下，盡量廣泛地切除腫瘤。①除癲癇外又出現(xiàn)了新的癥狀和體征；②神經(jīng)影像學(xué)上存在明顯的占位效應(yīng)；③動(dòng)態(tài)觀察示腫瘤生長(zhǎng)加快；④病人年齡> 50歲。 1.6放療（RT）適應(yīng)證不適合手術(shù)的病人：①腫瘤具有明顯的浸潤(rùn)特征；②具有進(jìn)展增殖的趨勢(shì)；③成年病人。術(shù)后病人：①存在不良預(yù)后因素，如老年病人、KPS評(píng)分 1.7放療時(shí)間窗及劑量手術(shù)后放療的時(shí)間窗并不影響放療的效果。放療劑量：①50.4Gy進(jìn)行28次分割；②54Gy進(jìn)行30次分割。每次分割的劑量 1.8化療適應(yīng)證及方案適應(yīng)證：①臨床或影像學(xué)證實(shí)進(jìn)展的LGG（存在細(xì)胞增殖活躍，并有間變的可能）；②術(shù)后復(fù)發(fā)的LGG?；煼桨福孩賂MZ（Temozolomide）方案；②PCV方案。 2高級(jí)別膠質(zhì)瘤的治療 2.1治療原則綜合廣泛手術(shù)切除+放療+化療。 2.2放療劑量1.8Gy/次×33，7周內(nèi)完成。 2.3化療方案包括TMZ方案、PCV方案、AVM方案和TMZ12個(gè)療程化療方案。其中TMZ方案需要：①動(dòng)態(tài)MRI觀察示腫瘤明顯縮小；②病人一般狀況逐步得到改善；③病人神經(jīng)功能得到明顯改善；④治療過(guò)程中皮質(zhì)類固醇的需要量減少。在完成6個(gè)療程的治療后，病人能夠很好的耐受，并且至少符合以上四條標(biāo)準(zhǔn)之一者可以在接受6個(gè)療程的化療后，達(dá)到12個(gè)療程的最長(zhǎng)治療。 2.4放、化療聯(lián)合治療方案 2.4.1TMZ+放療：①放療計(jì)劃：放射劑量1.8Gy/次，5d/周，連續(xù)6周。②化療計(jì)劃：與放療同時(shí)應(yīng)用TMZ75mg/（m2·d），7d/周，在放療完成后間斷4周，病人再次接受6個(gè)周期的輔助性TMZ治療，即連續(xù)服藥5d后間隔28d的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，開始劑量為150mg/m2，第二個(gè)療程為200mg/m2。 2.4.2PCV+放療：①放療計(jì)劃：1.8Gy/次×33，首先進(jìn)行，7周內(nèi)完成。PCV化療：CCNU110mg/m2，Procarbazine60mg/m2，Vincristine1.4mg/m2，從第10周開始，連續(xù)6個(gè)療程。②PCV化療：CCNU130mg/m2，Procarbazine75mg/m2，Vincristine1.4mg/m2，先進(jìn)行4個(gè)療程。放療計(jì)劃：1.8Gy/次×33，從第28周開始。 2.5老年（65歲以上）病人的治療 2.5.1手術(shù)治療：對(duì)于KPS＞60分并且能夠耐受手術(shù)的病人應(yīng)該首先考慮行腫瘤切除術(shù)，然后再考慮輔助放療和化療。 2.5.2放療：對(duì)于不能耐受手術(shù)的、經(jīng)臨床或組織活檢證實(shí)的老年HGG病人可采取放療。放療方案：①總量40Gy，15次分割，3周完成；②總量34Gy，10次分割，2周完成。 2.5.3化療：盡量避免使用骨髓抑制作用強(qiáng)的化療藥物，目前以TMZ方案最合適。 2.6其他仍處于試驗(yàn)中的治療方法①聚合體薄片局部轉(zhuǎn)運(yùn)藥物的應(yīng)用；②靶向治療（Targettherepy）；③免疫治療；④立體定向放療；⑤DNA修復(fù)抑制劑的應(yīng)用；⑥放療增效劑的應(yīng)用。 3臨床研究的最新進(jìn)展 3.1分子標(biāo)志物的臨床研究進(jìn)展指導(dǎo)臨床實(shí)踐的分子標(biāo)志物必須經(jīng)過(guò)的研究階段：實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)新的分子指標(biāo)→技術(shù)的可重復(fù)性（第一階段）→其他研究機(jī)構(gòu)能夠重復(fù)（第二階段）→大規(guī)模臨床實(shí)驗(yàn)對(duì)照研究（第三階段）→指導(dǎo)臨床實(shí)踐。 3.1.11p/19qLOH的臨床意義：①屬于少枝膠質(zhì)細(xì)胞瘤的一種重要分子指標(biāo)；②能夠判斷病人的預(yù)后；③可以預(yù)見腫瘤對(duì)化療和放療的敏感性；④1p和19q的狀態(tài)不能指導(dǎo)腫瘤治療方法的選擇?？梢?，1p/19qLOH可區(qū)分特殊類型腫瘤，但對(duì)治療選擇沒有意義。 3.1.2MGMT啟動(dòng)子基因甲基化：①存在MGMT甲基化的多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤對(duì)單獨(dú)放療和放、化療聯(lián)合治療的效果優(yōu)于無(wú)甲基化者；②無(wú)MGMT甲基化的病人生存期還沒有得到改善；③檢測(cè)MGMT甲基化的PCR技術(shù)是復(fù)雜的；④有關(guān)無(wú)MGMT甲基化的治療是選擇聯(lián)合放、化療或單獨(dú)放療的多中心臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中；⑤在這次臨床試驗(yàn)結(jié)果公布前，任何單獨(dú)研究機(jī)構(gòu)得出的結(jié)論不能應(yīng)用于指導(dǎo)臨床治療。可見，MGMT是一種有重要潛力的腫瘤標(biāo)志物。 3.1.3EGFR的擴(kuò)增和突變：①在多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中時(shí)常出現(xiàn)擴(kuò)增（40%）、過(guò)表達(dá)或突變（20%~30%）；②EGFR的狀態(tài)并不與GBM的生存期有關(guān)；③EGFR酪氨酸酶抑制劑（Gefitinib，Erlotinib）的試驗(yàn)正在進(jìn)行中；④EGFR信號(hào)通過(guò)PI3K-AKT信號(hào)通路；⑤PTEN能夠阻斷PI3K通路；⑥PTEN缺乏能夠增加EGFR酪氨酸酶抑制劑的耐藥性。可見，EGFR在治療腫瘤方面具有一定的意義。 3.2MRI和PET的聯(lián)合應(yīng)用PET應(yīng)用18氟-氟脫氧葡萄糖（18F-Fluorodeoxyglucose，F(xiàn)DG）和11碳-蛋氨酸（11C-Methionine，MET）這兩種同位素示蹤劑，能夠在MRI提供的解剖信息以外補(bǔ)充腫瘤的代謝資料。PET在確定腫瘤的范圍和異質(zhì)性方面是很有幫助的，能夠更好地區(qū)分腫瘤的間變區(qū)，判斷腫瘤的殘留，為腫瘤的預(yù)后判斷提供參考。利用PET提供的信息，將其與MRI結(jié)合可以更好的指導(dǎo)膠質(zhì)瘤的活檢和手術(shù)切除。 3.3膠質(zhì)瘤的術(shù)中MRI評(píng)價(jià)術(shù)中高場(chǎng)強(qiáng)MRI聯(lián)合顯微鏡為基礎(chǔ)的導(dǎo)航系統(tǒng)能夠?yàn)槟X膠質(zhì)瘤的切除提供可靠、及時(shí)的質(zhì)量控制，達(dá)到最大范圍地切除腫瘤并最大限度地保留神經(jīng)功能的效果。不僅能夠提供標(biāo)準(zhǔn)的解剖圖像，還可以進(jìn)行MRS，DTI和fMRI檢查，確定腫瘤的殘留，對(duì)重要功能皮質(zhì)進(jìn)行定位，并提供代謝方面的資料。 3.45-氨基乙酰丙酸（5-aminolevulinicacid，ALA）指導(dǎo)腦膠質(zhì)瘤的切除ALA能夠?qū)е聼晒膺策颍‵luorescentporphytins）在惡性膠質(zhì)瘤中積聚。一項(xiàng)多中心隨機(jī)研究結(jié)果顯示：采用ALA（20mg/kg）指導(dǎo)惡性膠質(zhì)瘤的手術(shù)切除，其全切除率和病人生存期明顯優(yōu)于普通顯微外科手術(shù)切除的效果。 3.5術(shù)中腦功能監(jiān)測(cè)技術(shù)①直接皮質(zhì)電刺激（Electricalcortexstimulation）：主要用于發(fā)現(xiàn)與語(yǔ)言有關(guān)的功能區(qū)，術(shù)中需要行“喚醒麻醉”；②體感誘發(fā)電位（Somatosensoryevokedpotentialphasereversal）：尋找中央溝和中央后回，不需要特殊麻醉；③運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位（Motorevokedpotential）：監(jiān)測(cè)運(yùn)動(dòng)區(qū)和運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)纖維通路，不需要特殊麻醉。 3.6預(yù)防性抗癲癇藥物的應(yīng)用國(guó)際上已經(jīng)進(jìn)行了12項(xiàng)有關(guān)抗癲癇藥物在預(yù)防腦腫瘤病人第一次癲癇發(fā)作有效性方面的研究，目前還沒有一項(xiàng)研究能為預(yù)防性應(yīng)用抗癲癇藥物的有效性提供令人信服的證據(jù)，而預(yù)防性用藥的副作用卻明顯高于接受抗癲癇藥物治療的單純癲癇病人。研究結(jié)果推薦：對(duì)以前沒有癲癇發(fā)作的腫瘤病人要中止或不應(yīng)用預(yù)防性抗癲癇藥物。 3.7靜脈血栓栓塞的預(yù)防惡性膠質(zhì)瘤病人存在著靜脈血栓栓塞（Venousthromboembolism，VTE）的高危險(xiǎn)性。VTE包括深靜脈血栓（Deepvenousthrombosis，DVT）和肺栓塞（Pulmonaryembolism，PE），不僅發(fā)生在圍手術(shù)期，而且在整個(gè)病程中均有可能發(fā)生。膠質(zhì)瘤病人存活期間VTE發(fā)生率平均為每個(gè)月1.5%，圍手術(shù)期VTE發(fā)生率高達(dá)3%~60%，第一年隨訪VTE發(fā)生率16%~28%。組織因子在VTE的病因?qū)W和膠質(zhì)瘤生物學(xué)中起主要作用，圍手術(shù)期病人應(yīng)常規(guī)接受預(yù)防性抗凝治療，但長(zhǎng)期抗凝的療效和副作用尚不清楚。 |
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