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[ASCO熱點(diǎn)解析]尿路上皮癌臨床診療熱點(diǎn)問(wèn)題

 super073 2016-06-30


  編者按:尿路上皮癌包括膀胱癌和上尿路尿路上皮癌(包括腎盂癌、輸尿管癌),是臨床常見(jiàn)的一類(lèi)泌尿生殖系惡性腫瘤。在美國(guó)芝加哥剛剛舉行的ASCO年會(huì)上,有多項(xiàng)研究針對(duì)尿路上皮癌的特征、診療、分子標(biāo)志物和預(yù)后進(jìn)行了探討。本文針對(duì)臨床醫(yī)師特別是專(zhuān)科泌尿外科醫(yī)師感興趣的一些尿路上皮癌診療問(wèn)題進(jìn)行總結(jié)。


一、免疫治療:是否開(kāi)啟了尿路上皮癌治療的新紀(jì)元?

  PD-1/PD-L1與膀胱癌的診療一直是近些年來(lái)的研究熱點(diǎn)。本次ASCO大會(huì)公布的部分研究結(jié)果進(jìn)一步地驗(yàn)證了免疫治療用于膀胱癌治療(特別是晚期膀胱癌)的可行性。


  來(lái)自法國(guó)的C. Massard公布了采用durvalumab治療進(jìn)展期膀胱癌的結(jié)果(NCT01693562)。該研究選取了61例采用durvalumab治療(10mg/kg,Q2w)的患者,定義PD-L1表達(dá)陽(yáng)性為表達(dá)率超過(guò)25%。PD-L1表達(dá)陽(yáng)性與陰性的數(shù)目分別為40例和21例。治療的總的客觀(guān)緩解率(ORR)達(dá)到了31%,其中在PD-L1陽(yáng)性患者及PD-L1陰性患者中的比例分別為46%與0%。治療中未出現(xiàn)4/5級(jí)并發(fā)癥,僅5%出現(xiàn)3級(jí)并發(fā)癥。研究者認(rèn)為,durvalumab對(duì)于PD-L1陽(yáng)性的患者治療效果顯著,且風(fēng)險(xiǎn)可控制。


  另一項(xiàng)研究則關(guān)注了針對(duì)既往接受過(guò)鉑類(lèi)化療后復(fù)發(fā)或進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者的治療。來(lái)自美國(guó)的P. Sharma公布了nivolumab單藥治療的I/II期研究結(jié)果(NCT01928394)。該研究選取了納入78例采用nivolumab治療(3mg/kg,Q2w)的患者,其中PD-L1表達(dá)<1%與≥1%的比例為62.7%和37.3%??偟腛RR達(dá)到了24.4%(其中PD-L1表達(dá)<1%與≥1%的患者的ORR分別為26.25%和24.0%),達(dá)到CR和PR的患者分別占6.4%和17.9%。共出現(xiàn)了2例5級(jí)并發(fā)癥(血小板減少/肺炎),中位無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)和總生存期(OS)分別為2.78個(gè)月和9.72個(gè)月。研究者認(rèn)為,nivolumab單藥治療的效果和并發(fā)癥控制情況均可以接受。


  總而言之,現(xiàn)在能夠證明PD-L1相關(guān)免疫治療可以對(duì)晚期尿路上皮癌起效的研究越來(lái)越多,正如在本屆ASCO會(huì)中,E. Plimack回顧各項(xiàng)研究后的總結(jié)而言,PD1通路的相關(guān)治療是進(jìn)展期尿路上皮癌治療的一項(xiàng)顯著性進(jìn)展,但有賴(lài)于將來(lái)進(jìn)一步的隨機(jī)試驗(yàn)來(lái)證實(shí)。相信在將來(lái),針對(duì)PD-L1相關(guān)的研究會(huì)從目前的人群擴(kuò)展到局部進(jìn)展期高危人群(如術(shù)后N+患者)、腎功能不全或合并其他合并癥的人群,從而能進(jìn)一步證實(shí)PD-L1治療的效果及適應(yīng)證,希望能夠成為更新膀胱癌治療理念的一個(gè)新突破,能夠不僅僅作為挽救治療而是合并化療、放療等共同作為對(duì)患者綜合治療的手段。


二、老年患者的膀胱癌治療:積極還是保守?

  考慮到治療的并發(fā)癥和風(fēng)險(xiǎn),老年膀胱癌患者的治療一直是個(gè)棘手的問(wèn)題。本屆ASCO大會(huì)有兩篇發(fā)言對(duì)此進(jìn)行了綜述和探討。來(lái)自美國(guó)的S. Mohile從發(fā)病率、治療方式現(xiàn)狀、改進(jìn)的評(píng)估手段方面進(jìn)行了相關(guān)綜述,指出SEER數(shù)據(jù)庫(kù)2014年的數(shù)據(jù)已揭示膀胱癌年齡分布的最高峰已為75~84歲的人群,并且高齡患者的比例一直在上升。目前對(duì)于此類(lèi)患者一直開(kāi)展包括鉑類(lèi)化療在內(nèi)的綜合治療。Mohile引用了Guancial于2015年在Clin Interv Aging雜志上提出的CGA量表,指出可以參考該量表將患者分為Fit(好)、Vulnerable(尚可)和Frail(差)三組,并據(jù)此指導(dǎo)治療。


  而更具體的,針對(duì)高齡患者的膀胱全切手術(shù),來(lái)自美國(guó)的E. Skinner同樣指出,面對(duì)日益增加的高齡患者人群,我們很可能在這類(lèi)人群的治療上過(guò)于保守,Gary在2013年發(fā)表在Eur Urol雜志上的文章發(fā)現(xiàn),對(duì)于70歲以上的肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的患者手術(shù)治療的比例不到50%(更高齡則比例更低)。Skinner提出了一項(xiàng)對(duì)于高齡浸潤(rùn)性膀胱癌的手術(shù)指征:①預(yù)期壽命超過(guò)2年;②有癥狀或很快就會(huì)有癥狀(尤其無(wú)法經(jīng)尿道切除的大體積腫瘤);③很有希望能夠通過(guò)手術(shù)治愈或控制;④預(yù)計(jì)的手術(shù)相關(guān)嚴(yán)重并發(fā)癥幾率不高。不能單純因年齡而判斷患者對(duì)手術(shù)的耐受性,應(yīng)綜合考慮患者既往病史、自理生活情況、合并癥情況、營(yíng)養(yǎng)情況等來(lái)權(quán)衡。


  作為臨床泌尿外科醫(yī)師,隨著社會(huì)老齡化的發(fā)展,將會(huì)面對(duì)越來(lái)越多的高齡進(jìn)展期膀胱癌患者,而隨著技術(shù)手段和綜合治療能力的進(jìn)步,對(duì)于既往認(rèn)為的“高危”患者和既往認(rèn)為無(wú)法耐受手術(shù)的患者也要不可避免的逐步考慮手術(shù)治療。面對(duì)這種不可避免的趨勢(shì),我們除了要進(jìn)一步提高手術(shù)技巧、縮短手術(shù)時(shí)間、降低手術(shù)并發(fā)癥外,也要逐步改變既往的觀(guān)念,并且客觀(guān)地對(duì)患者進(jìn)行除腫瘤之外的全身健康情況的評(píng)估,而不把本能通過(guò)手術(shù)獲益的患者排除在手術(shù)治療的大門(mén)之外。


三、淋巴結(jié)清掃和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移:獲益?風(fēng)險(xiǎn)?

  膀胱全切手術(shù)應(yīng)常規(guī)行淋巴結(jié)清掃,近年來(lái)已經(jīng)有較多研究在探索常規(guī)淋巴結(jié)清掃與擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃的問(wèn)題。來(lái)自德國(guó)的J. Gschwend報(bào)告了一項(xiàng)研究擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃價(jià)值的前瞻性對(duì)照試驗(yàn)(NCT01215071)。研究共納入了400例患者(每組各200例),其中術(shù)后非器官局限性疾病要合并化療治療。相較于常規(guī)淋巴結(jié)清掃,擴(kuò)大清掃組增加了骶前、髂總、主動(dòng)脈旁、腔靜脈旁等組淋巴結(jié)的清掃。結(jié)果發(fā)現(xiàn),在擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃組發(fā)現(xiàn)了淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者中,有10.8%的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移僅僅發(fā)生在擴(kuò)大清掃的區(qū)域(即常規(guī)清掃不會(huì)發(fā)現(xiàn)的區(qū)域)。兩組的隨訪(fǎng)結(jié)果發(fā)現(xiàn),在5年無(wú)復(fù)發(fā)生存率(67.0%比61.5%,P=0.34)、5年腫瘤特異性生存率(77.6%比66.2%,P=0.12)和5年總生存率(61.4%比51.6%,P=0.12)擴(kuò)大清掃組均相對(duì)更佳,但均未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;在pT2的亞組分析中則體現(xiàn)出了明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)。主要增加的并發(fā)癥為淋巴囊腫的發(fā)生率。研究者認(rèn)為,擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃能夠一定程度上改善患者生存,雖然未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;患者可以從輔助化療中獲益。


  此外,針對(duì)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者的治療,來(lái)自紐約的M. Glasky報(bào)告了一項(xiàng)大規(guī)模的回顧性研究的結(jié)果。其納入了2003~2012年間美國(guó)的國(guó)家癌癥數(shù)據(jù)中的1756例存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者(cN1=48%、cN2=45%、cN3=7%),其中1104例開(kāi)展了膀胱全切(其中363例進(jìn)行了新輔助治療而328例進(jìn)行了輔助治療),其余652例單純化療。單純手術(shù)、單純化療、新輔助+手術(shù)、手術(shù)+輔助治療各組的5年總生存率分別為19%、13%、31%和26%,多因素分析發(fā)現(xiàn)新輔助治療和輔助治療均能有效地改善患者生存。因此需要認(rèn)識(shí)到在即便對(duì)于存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者,基于手術(shù)+化療的綜合治療還是能夠使患者獲益的,相信隨著更多包括免疫治療在內(nèi)的綜合治療的研究,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的控制將會(huì)更加有效。


  膀胱癌(特別是高危肌層浸潤(rùn)性)的治療已經(jīng)逐步演變?yōu)榘ㄊ中g(shù)、放療、化療(將來(lái)可能包括免疫治療)在內(nèi)的綜合治療。應(yīng)該認(rèn)識(shí)到關(guān)注于淋巴結(jié)清掃和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移治療的研究并不少,這兩篇報(bào)道給了我們更多的信心,也提醒我們?cè)谌粘T\療(特別是根治性手術(shù)中)關(guān)注到淋巴結(jié)的問(wèn)題,不要遺漏掉可能的病灶。當(dāng)然,這種治療方式的變革是與手術(shù)技術(shù)和化療效果的進(jìn)步分不開(kāi)的,相信隨著手術(shù)技巧的進(jìn)一步改革和綜合治療的進(jìn)一步完善,針對(duì)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的治療方式會(huì)發(fā)生進(jìn)一步的革新。


(來(lái)源:《腫瘤瞭望》編輯部)

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