尿路上皮癌生物標(biāo)記物研究進(jìn)展

疾病的生物標(biāo)記物是指在疾病狀態(tài)下的一些臨床病理和分子層面的改變。這些改變可以用于疾病的診斷，臨床決策的制定，治療的選擇及隨訪監(jiān)測(cè)。尿路上皮癌生物學(xué)標(biāo)記物的相關(guān)研究每年都是ASCO GU的熱點(diǎn)，今年的相關(guān)內(nèi)容主要聚焦在膀胱癌的分子分型、循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC）/循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）的臨床應(yīng)用和尿道癌基因組學(xué)研究三個(gè)方面。

（一）分子分型在高危肌層浸潤性膀胱癌（MIBC）危險(xiǎn)分層和治療中的應(yīng)用

肌層浸潤性膀胱癌是一種高度異質(zhì)性腫瘤，傳統(tǒng)的依據(jù)臨床和病理參數(shù)制定的危險(xiǎn)分層方法在臨床治療方案的選擇和效果預(yù)測(cè)方面都存在一定的局限。隨著新一代基因檢測(cè)技術(shù)的廣泛應(yīng)用，基于基因轉(zhuǎn)錄組的新型分子分型模式為MIBC的預(yù)后判斷和治療選擇帶來了新的解決方案。目前常用的分子分型方法很多，包括TCGA，MDACC，UNC，LUND等分類方法。雖然方法多樣，但主體上都可以分為Basal和luminal兩個(gè)大類。來自UNC的William Y Kim教授系統(tǒng)介紹了分子分型在高危MIBC中的應(yīng)用：

1. 首先分子分型可以用于患者預(yù)后的判斷。

   在沒有進(jìn)行新輔助治療的患者中，Basal分型的患者一般預(yù)后較差，而Luminal乳頭型的患者則會(huì)有較好的預(yù)后。

2. 分子分型還可以作為判斷新輔助化療（NAC）療效的指標(biāo)。

   總體來說，Basal分型的患者更能從NAC中獲益，但是這一結(jié)論也受到了另外一些研究的挑戰(zhàn)，需要前瞻性研究的進(jìn)一步驗(yàn)證。

   根據(jù)對(duì)NAC反應(yīng)的程度進(jìn)一步分層后還有一個(gè)有趣的發(fā)現(xiàn)，Basal患者不管在化療后是否降期都可以從化療中獲益，而其他類型的患者只有降期的那部分可以取得生存的獲益。

   有個(gè)可能的解釋是Basal分型的腫瘤對(duì)于化療存在一定的異質(zhì)性，其中遠(yuǎn)處的轉(zhuǎn)移灶對(duì)化療敏感，而膀胱局部病灶有可能存在對(duì)化療的抵抗。

   新輔助化療后的手術(shù)切除可以清除對(duì)化療不敏感的腫瘤，因此不管新輔助化療效果如何，最終都可以達(dá)到腫瘤負(fù)荷最大程度的減輕，從而獲得較好的預(yù)后。

3. 目前的研究顯示分子分型無法對(duì)放化療保膀胱治療（TMT）的預(yù)后作出預(yù)測(cè)。

4. 近年來MIBC的新輔助免疫治療成為了臨床研究的熱點(diǎn)。

   關(guān)于分子分型在新輔助免疫治療療效判斷方面的作用目前仍然存在爭(zhēng)議，不同的研究提出了不同的結(jié)果，比如TCGA（Lum-inf和Basal）、Lund GU亞型都被認(rèn)為能從中受益。

5. 分子分型還可以用于其他新型藥物（如FGFRi和ADC藥物）的療效判定。

   比如luminal乳頭型的腫瘤存在較多的FGFR3的基因異常，因此比較適合使用針對(duì)FGFR的靶向治療；

   NECT4是ADC藥物Enfortumab Vendotin（EV）的治療靶點(diǎn)，而Luminal型的膀胱癌中NECT4的表達(dá)量相對(duì)較高，因此可以更多地從中獲益。

（二）循環(huán)腫瘤標(biāo)記物在MIBC中的應(yīng)用

近年來，液體活檢在腫瘤診斷中的應(yīng)用如火如荼，其中循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC）和DNA（ctDNA）是最常見的兩種檢測(cè)對(duì)象。循環(huán)腫瘤細(xì)胞可以提供豐富的腫瘤特征，但是檢測(cè)難度較大。CTC與MIBC的分期相關(guān)，其中轉(zhuǎn)移患者CTC的檢出率（40-100%）要顯著高于非轉(zhuǎn)移患者（20-30%）。同時(shí)，CTC可以作為膀胱癌根治術(shù)后一個(gè)重要的預(yù)后指標(biāo)。術(shù)后CTC陽性的患者預(yù)后顯著差于陰性患者。循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）獲取方便，但是提供的基因信息并不完整。ctDNA的檢測(cè)靈敏度受到DNA片段量和檢測(cè)技術(shù)的影響。ctDNA突變的檢測(cè)靈敏度最高，但是結(jié)果容易受到體細(xì)胞突變的干擾。ctDNA檢測(cè)可以作為膀胱癌根治術(shù)后殘余病灶的監(jiān)測(cè)指標(biāo)，ctDNA陽性的患者術(shù)后PFS和OS顯著降低。轉(zhuǎn)移尿路上皮癌患者中ctDNA的量非常高，并且基因表達(dá)圖譜和侵襲性MIBC組織接近。同一患者的腫瘤組織和ctDNA的驅(qū)動(dòng)基因組的符合率高達(dá)80%以上（ctDNA中BRCA2表達(dá)相對(duì)組織要低）。因此轉(zhuǎn)移患者的ctDNA可以很好地反映腫瘤的基因組改變情況?？偟膩碚f，兩者優(yōu)缺點(diǎn)都比較明顯，可互為補(bǔ)充用于腫瘤的診斷和預(yù)后分析。

（三）不同組織類型尿道癌的綜合基因組特征

   尿道癌是一類少見的泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤，目前缺乏標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。來自SUNY upstate medical University的JM Jacob匯報(bào)了127例不同病理類型尿道癌的基因表達(dá)結(jié)果。其中39%為尿路上皮癌，24%為鱗癌，27%為腺癌，另外10%為透明細(xì)胞癌。基因檢測(cè)結(jié)果顯示，最常見的致病基因?yàn)镻IK3CA和PTEN，其他潛在致病基因包括ERBB2，F(xiàn)GFR1-3， BRAF等，這些都有望成為治療的靶基因。尿路上皮癌和鱗癌有較高的TMB和PD- L1表達(dá)水平，因此也可能從免疫治療中獲益。

晚期尿路上皮癌的新型藥物

   晚期尿路上皮癌的系統(tǒng)性治療從二十世紀(jì)八十年代起經(jīng)歷了縱貫三十年新藥沉寂的“黑暗時(shí)期”。隨著近年來免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）、抗體偶聯(lián)藥物和靶向藥物等新型藥物的出現(xiàn)，這個(gè)領(lǐng)域終于迎來了久違的曙光。五大ICI免疫治療藥物陸續(xù)通過FDA批準(zhǔn)，ICI治療已成為進(jìn)展期尿路上皮癌的重要治療手段，并被寫入各大重要指南。ADC藥物和纖維細(xì)胞生長因子受體抑制劑（fibroblast growth factor receptor， FGFR inhibitor）相關(guān)臨床試驗(yàn)也在如火如荼開展，初步結(jié)果令人欣喜。來自紐約長老會(huì)醫(yī)院的Sternberg教授在此次大會(huì)上系統(tǒng)介紹了這3類新型藥物的研究進(jìn)展，同時(shí)也有多項(xiàng)新型藥物在此次會(huì)議首次公布其臨床研究結(jié)果。

（一）免疫治療藥物

   免疫治療藥物最早是作為晚期尿路上皮癌的二線治療進(jìn)入大家視野的。在這個(gè)階段有兩個(gè)非常重要的試驗(yàn)，Pembrolizumab的KEYNOTE-045研究和Atezolizumab的Imvigor210研究。這兩個(gè)研究總的ORR均在20%左右，但是相應(yīng)的患者顯示出了較長時(shí)間緩解期，這一結(jié)果奠定了ICI藥物在晚期尿路上皮癌中的地位。其中Keynotes-045試驗(yàn)是第一個(gè)達(dá)到臨床終點(diǎn)（OS）的研究；Imvigor210研究雖然總體沒有到達(dá)OS終點(diǎn)，但是這項(xiàng)研究提出了PD-L1高表達(dá)的患者能夠顯著從ICI治療中獲益。在對(duì)Imvigor210研究的后續(xù)分析中，除了PD-L1外，TCGAII分子亞型和DDR的基因缺陷都可以用來預(yù)測(cè)ICI的治療效果。在二線治療取得成功的基礎(chǔ)上，ICI藥物開始了通往一線之路。這一階段最早的兩個(gè)重要研究是Imvigor 隊(duì)列1和Keynote 052。兩個(gè)研究入選的均為無法接受順鉑治療且PD-L1表達(dá)（ ）的患者，分別取得了23%的和29%的客觀緩解率，并且其治療效果與PD-L1的表達(dá)水平呈正相關(guān)。在隨后開展的Imvigor130研究中，研究者開始嘗試ICI藥物聯(lián)合化療作為一線治療方案，結(jié)果顯示Atezo聯(lián)合傳統(tǒng)化療較安慰劑組PFS（HR=0.82，p=0.007）以及OS（HR=0.83，p=0.027）均顯著改善，進(jìn)一步亞組分析顯示，PD-L1的表達(dá)水平不影響聯(lián)合治療的獲益。今年的HCRN GU14-182研究結(jié)果也顯示，mUC患者在一線接受含鉑化療后給予pembrolizumab維持治療可能會(huì)進(jìn)一步強(qiáng)化一線化療反應(yīng)，延長患者的PFS。由此可見，ICI藥物不管是單藥還是聯(lián)合化療在晚期尿路上皮癌的一線治療中都具有良好的前景。

（二）ADC藥物

   近來，通過單克隆抗體偶合毒性藥物或者放射性核苷酸所開發(fā)的ADC藥物也逐步走入晚期膀胱癌治療領(lǐng)域。ADC藥物既具備了單克隆抗體的靶向藥物運(yùn)載能力，同時(shí)又改善了藥效，降低了毒副作用。其中，Enfortumab Vedotin（EV）是第一個(gè)獲批FDA的ADC藥物，它主要依靠Nectin-4作為單克隆抗體靶點(diǎn)，MMAE這一微管合成抑制劑作為偶合藥物。在EV-103研究中，EV與Pembro聯(lián)合用藥在尿路上皮癌中取得了顯著的減瘤效果。值得注意的是，這種臨床獲益似乎與PD-L1的表達(dá)高低沒有顯著聯(lián)系。這一振奮人心的結(jié)果也提示我們ADC藥物有可能作為ICI藥物的聯(lián)合用藥，進(jìn)而在增強(qiáng)藥效的同時(shí)，規(guī)避ICI抑制劑療效受制于PD-L1表達(dá)的缺憾。同時(shí)另一個(gè)以TROP作為靶點(diǎn)荷載SN-38的ADC藥物Sacituzumab Govitecan（SG）在IMMU-132-01臨床試驗(yàn)中同樣表現(xiàn)不俗，多達(dá)74%的患者的腫瘤體積顯著縮小。這些試驗(yàn)無疑向我們傳遞著振奮人心的信息，那就是ADC藥物有望在尿路上皮癌的治療中大施拳腳，成為ICI治療的得力助手。

（三）靶向治療藥物

   關(guān)于尿路上皮癌靶向治療新靶點(diǎn)的探尋，研究者們也從未停止過腳步。近來，F(xiàn)GFR3抑制劑成為了晚期尿路上皮癌領(lǐng)域第一個(gè)靶向治療藥物。一項(xiàng)針對(duì)FGFR抑制劑藥物Erdafitinib的BLC2001研究通過納入存在FGFR基因融合及突變的尿路上皮癌患者來評(píng)估Erdafitinib的臨床效果，結(jié)果顯示大多數(shù)（76%）的患者經(jīng)過治療后出現(xiàn)顯著的腫瘤體積縮小。另外值得注意的是，在先前的研究中，研究者發(fā)現(xiàn)FGFR突變患者會(huì)呈現(xiàn)低T細(xì)胞浸潤及低PD-L1表達(dá)的不利于ICI治療的表型，這更向我們展現(xiàn)了FGFR在免疫治療時(shí)代可以用來彌補(bǔ)ICI治療盲區(qū)，甚至聯(lián)用提高ICI療效的潛質(zhì)。一項(xiàng)評(píng)估Rogaratinib與Atezo聯(lián)用的臨床試驗(yàn)（FORT2）也已經(jīng)展開，我們期待FGFR抑制劑更多實(shí)證性的臨床試驗(yàn)的開展與收獲。

尿路上皮癌的圍手術(shù)期治療進(jìn)展

（一）新輔助免疫治療研究進(jìn)展

目前新輔助化療已成為肌層浸潤膀胱癌治療的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。但是由于嚴(yán)重不良反應(yīng)及對(duì)順鉑的不耐受等原因，臨床實(shí)踐中患者對(duì)新輔助化療的依從性并不好。隨著膀胱癌免疫治療的發(fā)展，免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）也逐漸被用于膀胱癌根治手術(shù)前的新輔助治療方案。在這方面主要有兩個(gè)重要的研究，PURE-01研究（Pembro 3周期）和ABACUS研究（Atezo 2周期），這兩個(gè)研究的前期數(shù)據(jù)均顯示了 60%以上的降期率（其中PURE-01研究中pCR高達(dá)42%）。后續(xù)NABUCCO研究采用的Ipi Nivo的聯(lián)合免疫治療方案顯示出了更加驚人的降期效果（pT0=46%）。這些研究掀起了新輔助免疫治療的研究熱潮，為IO藥物全速進(jìn)軍膀胱癌早期治療領(lǐng)域起了巨大的推動(dòng)作用。

隨著對(duì)這些研究數(shù)據(jù)的進(jìn)一步分析，尤其是經(jīng)過一些預(yù)后相關(guān)生物標(biāo)記物的分層，我們對(duì)膀胱癌新輔助免疫治療的效果有了更加深入的認(rèn)識(shí)。最新的一項(xiàng)關(guān)于PURE-01研究的報(bào)道分析了膀胱癌的組織學(xué)變異（variant histology，VH）對(duì)于免疫治療預(yù)后的影響。這些患者一般預(yù)后較差，標(biāo)準(zhǔn)化療療效有限，因此通常被排除在臨床試驗(yàn)之外。PURE-01納入的114例患者中，有34人（30%）表現(xiàn)存在VH，其中19人（17%）以VH為主（>50%）?？偟膩碚f，VH為主型的患者對(duì)于免疫治療的反應(yīng)率（42%）低于非VH為主型（67%）或者純尿路上皮癌患者(56%)。有趣的是，這部分患者其實(shí)也存在明顯異質(zhì)性，其中鱗癌患者的響應(yīng)率高達(dá)86%（6/7）,淋巴上皮瘤樣腫瘤的響應(yīng)率接近100%，而其他類型腫瘤完全沒有反應(yīng)。但是多因素邏輯回歸分析顯示TMB、PD-L1與腫瘤降期有關(guān)，而非VH?？傮w來說免疫治療應(yīng)答者的TMB和CPS均要高于非應(yīng)答者，并且存這一差異在存在VH的腫瘤中更明顯。該項(xiàng)研究，顯示帕姆單抗單藥治療可能在部分VH為主的患者中也有較好的應(yīng)答。另外在未來可能根據(jù)TMB和CPS的組合而不是組織學(xué)特征來決定MIBC患者的治療選擇。

   另一項(xiàng)研究則是對(duì)ABACUS研究結(jié)果的深度挖掘。研究發(fā)現(xiàn)PD-L1和CD8表達(dá)量高的腫瘤更容易從免疫治療中獲益（降期），而TMB則未有類似預(yù)測(cè)作用。該研究還探討了免疫治療對(duì)3種生物標(biāo)記物表達(dá)的影響，觀察到治療后CD8、PD-L1、FAP（腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞的替代標(biāo)記物）的表達(dá)較治療前均顯著增加。進(jìn)一步根據(jù)病理反應(yīng)終點(diǎn)分組后發(fā)現(xiàn)，應(yīng)答腫瘤CD8水平在治療后升高，而不應(yīng)答腫瘤則無明顯變化；PD-L1水平在應(yīng)答腫瘤和不應(yīng)答腫瘤中，治療前后均無明顯差異；FAP在不應(yīng)答腫瘤中的表達(dá)仍然很高，而在應(yīng)答腫瘤中表達(dá)下降。

    以上兩項(xiàng)研究，我們發(fā)現(xiàn)單用ICI作為膀胱癌根治術(shù)前的新輔助治療方案可以獲得良好的降期效果，而TMB、PD-L1 CPS、CD8和FAP都可以作為新輔助治療的潛在療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物。近來，ctDNA的出現(xiàn)又為新輔助治療的療效預(yù)測(cè)帶來了一種新的選擇。美國臨床腫瘤學(xué)學(xué)會(huì)的一項(xiàng)研究通過血漿DNA的深度測(cè)序檢測(cè)了68名局限性晚期膀胱癌患者在4個(gè)不同時(shí)間點(diǎn)的ctDNA（診斷時(shí)、新輔助化療期間、膀胱切除術(shù)前和術(shù)后監(jiān)測(cè)時(shí)）。研究發(fā)現(xiàn)化療前、根治術(shù)前、根治術(shù)后監(jiān)測(cè)期這三個(gè)時(shí)間點(diǎn)的ctDNA陽性的患者RFS及OS均較ctDNA陰性患者要低。在化療前及根治術(shù)前兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)采集ctDNA，其陽性患者在根治術(shù)時(shí)有著較高病理分期，在膀胱切除術(shù)后監(jiān)測(cè)期，ctDNA陽性預(yù)測(cè)了更高的術(shù)后復(fù)發(fā)率，且強(qiáng)于其他預(yù)測(cè)因素，如根治性術(shù)前的淋巴結(jié)狀況和病理分期。該研究顯示了ctDNA評(píng)估可以用于膀胱癌的早期風(fēng)險(xiǎn)分層、治療監(jiān)測(cè)和早期復(fù)發(fā)檢測(cè)，并為評(píng)估早期治療干預(yù)措施的臨床研究提供了基礎(chǔ)。

在新輔助免疫治療取得成功后，研究者又將目光投到了各種藥物的排列組合。今年的會(huì)議還匯報(bào)了2個(gè)化療聯(lián)合新型治療藥物作為尿路上皮癌新輔助治療手段的研究結(jié)果，分別是NEOBLADE研究和BLASST-1研究。NEOBLADE研究是GC方案聯(lián)合一個(gè)TKI藥物（Nintedanib），對(duì)照組為GC方案，研究結(jié)果顯示：在主要終點(diǎn)pCR比率方面兩組未見明顯差別，但是聯(lián)合治療可以顯著改善患者的PFS和OS。生存方面的獲益考慮可能與Nintedanib抑制FGF和血管生成的能力有關(guān)。BLASST-1研究是GC方案聯(lián)合NIvolumab的單臂研究，研究結(jié)果顯示聯(lián)合治療可以顯著提高腫瘤的降期率（ypT1達(dá)66%，pCR49%），兩者聯(lián)合未增加治療毒性。同時(shí)進(jìn)一步分析顯示，PD-L1的表達(dá)水平與治療反應(yīng)不相關(guān)。以上兩個(gè)研究為尿路上皮癌的新輔助治療提供了新的可能性，其中NEOBLADE研究還取得了生存的獲益，但是實(shí)際療效仍需進(jìn)一步的研究證實(shí)。

除此之外，AZ今年還報(bào)告了MEDI4736研究（Durvalumab 奧拉帕利）的初步結(jié)果，高達(dá)50%的pCR率著實(shí)讓人眼前一亮。但是，該研究入選的患者82.2%為T2期，相較PURE-01研究的42%高出不少，因此各類聯(lián)合治療的實(shí)際效果仍需進(jìn)一步的對(duì)照研究去證實(shí)。

本次大會(huì)新輔助治療仍是尿路上皮癌的最熱門的話題，免疫治療一枝獨(dú)秀，PARPi和TKI也開始染指其中。哪種方案最優(yōu)？pCR是否與PFS、OS存在相關(guān)性？哪類患者更適合新輔助？這些問題都需要我們用進(jìn)一步的臨床研究去回答。

（二）尿路上皮癌的輔助治療進(jìn)展

尿路上皮癌經(jīng)過局部治療后的治愈率僅為43%，因此術(shù)后有必要進(jìn)行進(jìn)一步的輔助治療。以順鉑為主的聯(lián)合化療為例，無論是膀胱癌還是上尿路尿路上皮癌均可以從輔助治療中獲益。關(guān)于尿路上皮癌的輔助治療目前仍然存在一些挑戰(zhàn)性問題，比如對(duì)于順鉑不耐受的患者方案的選擇、新輔助化療后仍有腫瘤殘留后續(xù)方案的選擇等等。然而，雖然近年來尿路上皮癌的各種新型治療方式層出不窮，各種新輔助治療方式閃亮登場(chǎng)，但是很少有亮眼的關(guān)于尿路上皮癌術(shù)后輔助治療的研究。來自Mount Sinai的Matthew 教授將針對(duì)這些挑戰(zhàn)性問題做出清晰解讀。

?輔助治療的有效性依據(jù)來自一項(xiàng)20898例結(jié)直腸癌的聚類分析研究，研究顯示輔助化療可以顯著降低2年內(nèi)的腫瘤復(fù)發(fā)率，從而獲得更好的OS。

?什么樣的患者需要輔助治療？一般來說就是相對(duì)預(yù)后較差的患者，比如較差的病理分期，新輔助化療病理響應(yīng)較差的患者，或者術(shù)后可以檢測(cè)出ctDNA的患者。

?什么樣的患者可以從中獲益？這個(gè)可以通過一些biomarker來預(yù)測(cè)，比如DDR基因突變的患者化療效果比較好（新輔助化療數(shù)據(jù)），F(xiàn)GFR基因改變的患者可以采用FGFR靶向抑制劑。

?輔助治療的選擇要關(guān)注腫瘤本身的生物學(xué)特性。腫瘤藥物的研發(fā)一向是由晚期向早期推進(jìn)。以膀胱癌切除術(shù)后的復(fù)發(fā)為例，早期和晚期的原因也有所不同：早期復(fù)發(fā)，腫瘤種植可能性大，后期復(fù)發(fā)可能是由于腫瘤休眠狀態(tài)，或者是新的克隆形成導(dǎo)致。但是，目前新輔助和輔助階段的用藥方案基本是一致的，因此需要尋找更加契合腫瘤生物學(xué)特性的藥物。近期有3項(xiàng)采用ICI藥物作為輔助治療方案的臨床研究，目前尚未有陽性結(jié)果；但是多個(gè)研究結(jié)果顯示，ICI藥物在新輔助階段的療效要優(yōu)于輔助治療階段。

?輔助治療研究應(yīng)當(dāng)選擇什么研究終點(diǎn)？目前輔助治療臨床試驗(yàn)項(xiàng)目數(shù)量很多，然而不同實(shí)驗(yàn)中心所獲得的實(shí)驗(yàn)結(jié)果差異性較大，使得結(jié)果不具有明確的指導(dǎo)價(jià)值，導(dǎo)致這一問題的根本原因在于沒有統(tǒng)一實(shí)驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)。因此，2019年Apolo教授公布了一項(xiàng)基于國內(nèi)專家共識(shí)的MIBC輔助治療臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)，作為后期MIBC臨床實(shí)驗(yàn)開展的指南，具體包括：

（1）組織分化不同的尿路上皮癌患者應(yīng)被允許參加試驗(yàn)；

（2）新輔助化療被定義為至少3個(gè)周期的以順鉑為基礎(chǔ)的新輔助聯(lián)合化療；

（3）合并肌肉浸潤性上尿路癌患者應(yīng)納入MIBC輔助試驗(yàn)；

（4）嚴(yán)重腎功能不全患者可參加非腎功能不全的試驗(yàn)；

（5）具有顯微鏡證實(shí)手術(shù)切緣患者；

（6）入組前應(yīng)行標(biāo)準(zhǔn)雙側(cè)淋巴結(jié)清掃；

（7）CT成像應(yīng)在入選前4周內(nèi)進(jìn)行。對(duì)于不能進(jìn)行CT增強(qiáng)掃描的腎功能不全患者，應(yīng)進(jìn)行胸部CT平掃和MRI腹部和骨盆成像；

（8）應(yīng)對(duì)不確定的病變進(jìn)行活檢，以評(píng)估是否惡性腫瘤；

（9）在任何試驗(yàn)設(shè)計(jì)中都應(yīng)該包括一種統(tǒng)一的方法來評(píng)估活檢不可行且放射學(xué)不確定的病灶；

（10）在解釋輔助試驗(yàn)結(jié)果時(shí)，確定復(fù)發(fā)日期的統(tǒng)一方法很重要；

（11）新的高級(jí)別上尿路原發(fā)腫瘤和新的MIBC腫瘤應(yīng)該被認(rèn)為是復(fù)發(fā)事件。

希望各位研究者能夠在輔助治療領(lǐng)域盡快達(dá)成一致的研究標(biāo)準(zhǔn)，為我們帶來更多有意義的輔助治療研究結(jié)果。

BCG的替代方案

BCG是高危非肌層浸潤性膀胱癌的首選治療方案。然而，這部分患者中真正能夠用上BCG的只是其中的一小部分，一來因?yàn)锽CG價(jià)格高昂且屬于自費(fèi)；二來BCG的短缺也是全球范圍的問題。那我們?cè)贐CG短缺情況下有沒有其他可選的膀胱灌注方案呢？

其實(shí)針對(duì)BCG無應(yīng)答或者初始就拒絕BCG治療的這部分患者，全球目前有許多正在進(jìn)行的藥物臨床研究。我們可以看下BCG免疫治療無應(yīng)答的高危NMIBC患者的各種后續(xù)治療方案的比較。圖上的數(shù)據(jù)令人吃驚，化療方案直接“跪了“：吉西他濱1年時(shí)完全應(yīng)答率僅10%，而多西他賽為23%。因此，Pembrolizumab因?yàn)?個(gè)月40%的應(yīng)答率獲得了FDA的批件也就不難理解了。而IL-15超級(jí)激動(dòng)劑N-803因在6個(gè)月能達(dá)到78%的應(yīng)答率更是被FDA授予突破性療法認(rèn)定。因此在這一領(lǐng)域也是被各大藥物公司瞄準(zhǔn)，大量新型治療藥物將會(huì)不斷的涌現(xiàn)。

本次大會(huì)就介紹了一項(xiàng)新的膀胱灌注藥物nadofaragene firadenovec（rAd-IFN/Syn3），它是一種基于腺病毒載體的基因療法。該療法利用腺病毒載體將干擾素α-2b基因運(yùn)送至膀胱壁細(xì)胞，促使細(xì)胞攝取α-2b基因并翻譯序列，從而分泌干擾素α-2b蛋白，可抵抗癌癥。這種基因療法將患者自身的膀胱壁細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)楦蓴_素生產(chǎn)細(xì)胞，有效增強(qiáng)了人體對(duì)癌癥的天然防御能力。在最初的12個(gè)月中，每3個(gè)月一次施用Nadofaragene。主要終點(diǎn)是任何時(shí)候的CR。在103位接受治療的CIS患者中，有55位（53.4％）（95％CI，43.3-63.3）均在治療后第3個(gè)月達(dá)到了CR。這其中有25例（24.3％）在第12個(gè)月仍為CR。對(duì)于HG Ta / T1的患者，分別在3m和12m時(shí)無復(fù)發(fā)為35例（72.9％）和21例（43.8％）。AE包括疲勞、膀胱痙攣、尿急、血尿等，3級(jí)AE僅3.8%。證明nadofaragene firadenovec有效且耐受性好。目前，nadofaragene firadenovec已獲得FDA突破性療法和優(yōu)先審評(píng)資格。這種新穎的基因療法可將患者自身的膀胱壁細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)槎喾N干擾素微工廠，從而增強(qiáng)人體抵抗癌癥的天然防御能力。

那對(duì)于我們國內(nèi)醫(yī)生來說有沒有更貼近臨床實(shí)踐的治療決策呢？下面我們看兩個(gè)研究。

第一個(gè)研究是吉西他濱1g 絲裂霉素C40mg膀胱灌注治療NMIBC，入組的27位患者均有既往膀胱灌注治療史，其中23位為高風(fēng)險(xiǎn)，3位既往無BCG治療，無復(fù)發(fā)生存率在12m和24m時(shí)分別為72%和49%。

第二個(gè)研究組合是吉西他濱1g 多西他賽37.5mg，入組65位患者均既往未行BCG治療，6位既往行其他膀胱灌注治療。其中50位（75%）為高風(fēng)險(xiǎn)，26位為原位癌，無復(fù)發(fā)生存率在6m、12m、24m分別為82%、76%、66%。這個(gè)兩個(gè)研究提示我們，在患者拒絕BCG治療或BCG治療無應(yīng)答時(shí)，多種藥物的聯(lián)合應(yīng)用也許能使患者獲得更好的無復(fù)發(fā)生存率。

可以預(yù)期，免疫治療藥物也將是這部分患者的潛在可選方案。目前BMS的Nivolumab或Nivolumab/BMS-986205單用或與膀胱內(nèi)BCG聯(lián)合治療BCG無應(yīng)答的高危NMIBC受試者的II期、隨機(jī)、開放性研究正在我科開展，感興趣可以025-68182862電話咨詢。

上尿路尿路上皮癌（UTUC）的局部和全身治療

上尿路尿路上皮癌相較膀胱癌惡性程度更高，且更容易復(fù)發(fā)，但是一直以來其治療缺乏系統(tǒng)性，根治性腎輸尿管切除術(shù)仍是最主要的選擇。類似于膀胱尿路上皮癌，并非所有的UTUC患者都是高風(fēng)險(xiǎn)，或者部分患者可能不適合行根治性手術(shù)。因此，近年來探索和評(píng)估侵入性較小的治療方法成為UTUC治療領(lǐng)域的熱點(diǎn)。同時(shí)，隨著2018年P(guān)OUT研究的發(fā)布，UTUC的圍手術(shù)期治療，免疫治療以及靶向治療等也逐漸成為研究的熱點(diǎn)。來自約翰霍普金斯大學(xué)西德尼·基梅爾綜合癌癥中心的Jean Hoffman-Censits教授對(duì)UTUC的局部和系統(tǒng)治療方面的研究進(jìn)展做了相關(guān)報(bào)告。

（一）低級(jí)別UTUC的腔內(nèi)治療

   大部分的低級(jí)別UTUC可以通過內(nèi)鏡進(jìn)行切除，但是由于腫瘤體積、位置等因素的限制，腫瘤可能難以被完全切除，此時(shí)化療藥物或卡介苗的腔內(nèi)灌注治療則成為備選方案。如何提高上尿路局部腔內(nèi)灌注治療的藥物濃度以及保持藥物長時(shí)間作用于尿路上皮是關(guān)鍵。一項(xiàng)關(guān)于評(píng)價(jià)UGN-101針對(duì)低級(jí)別UTUC患者的安全性和腫瘤消融作用的前瞻性單目標(biāo)Ⅲ期研究提出了一種新的解決方案。UGN-101是一種含有絲裂霉素的熱可逆凝膠，具有逆熱敏性，即在人體溫度下呈凝膠狀態(tài)，而在低溫下呈液體。通過輸尿管導(dǎo)管進(jìn)行UGN-101的注射，在注射至上尿路時(shí)由于溫度的升高UGN-101形成凝膠，腎臟生成的尿液會(huì)緩慢溶解凝膠，從而使絲裂霉素持續(xù)釋放進(jìn)入尿路，這既保證了絲裂霉素在較長時(shí)間內(nèi)處于一定濃度，也使其在一定時(shí)間內(nèi)持續(xù)作用于尿路上皮，進(jìn)而發(fā)揮其腫瘤消融作用以降低復(fù)發(fā)。在該研究中59％的患者（即71名患者中的42名）獲得了初始的完全緩解，三分之二的患者進(jìn)行為期六個(gè)月的監(jiān)測(cè)，其中有89%（24/27）的患者保持了六個(gè)月的無復(fù)發(fā)狀態(tài)?？偟膩碚f，該方法具有較高的初始完全緩解率以及較好的耐受性。此外，基于WST11，纈沙星兩種藥物的腔內(nèi)治療試驗(yàn)也正在進(jìn)行中，我們期待它們的表現(xiàn)。

    總的來說，目前對(duì)于低級(jí)別UTUC的治療：（1）根治性腎輸尿管切除術(shù)仍然是金標(biāo)準(zhǔn)，至少是最后的選擇。（2）對(duì)于低級(jí)別低風(fēng)險(xiǎn)的UTUC，內(nèi)鏡治療是可行的方案，但具有一定的局限性。（3）腔內(nèi)化療藥物消融技術(shù)具有初步的應(yīng)用前景，但需要更多的數(shù)據(jù)支撐。（4）泌尿外科醫(yī)生對(duì)于內(nèi)鏡治療的了解有助于更好地診斷治療UTUC。

（二）新輔助治療

目前，對(duì)于適合接受順鉑的高級(jí)別UTUC患者，指南推薦采用以順鉑為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療進(jìn)行初始治療。2018年的POUT研究顯示UTUC術(shù)后輔助化療可以顯著改善患者的DFS，一下激活了研究者對(duì)UTUC圍手術(shù)期治療的熱情。隨后，多項(xiàng)回顧性和前瞻性研究也顯示了新輔助化療可以顯著降低UTUC的分期，獲得良好的生存及預(yù)后，且獲益程度與治療后的病理分期密切相關(guān)。相較于將新輔助化療應(yīng)用于治療膀胱尿路上皮癌，將其用于上尿路尿路上皮癌的可能性更大。首先，患者在行腎輸尿管切除術(shù)前能夠耐受相對(duì)高劑量的吉西他濱和順鉑的治療方案。此外，如果新輔助化療后患者病理分期降低，那么可以據(jù)此重新評(píng)估治療方案，有證據(jù)表明術(shù)前采用化療可以顯著降低化療后行根治性腎輸尿管切除術(shù)的發(fā)生率。然而，新輔助化療具有一定的局限性，其一是行新輔助化療前缺乏可靠的術(shù)前病理學(xué)標(biāo)本進(jìn)行鑒定其是否浸潤。其二，行新輔助化療可能會(huì)錯(cuò)過手術(shù)治療的最佳時(shí)機(jī)，尤其是在可能存在化療藥物抵抗的患者中。其三，在圍手術(shù)期發(fā)病率可能會(huì)增加，且化療藥物的使用可能會(huì)引起過度治療。關(guān)于新輔助和輔助治療的前瞻性臨床試驗(yàn)?zāi)壳耙苍谶M(jìn)行中，

高級(jí)別上尿路尿路上皮癌新輔助治療的現(xiàn)狀：（1）明確臨床分期仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)。（2）高級(jí)別上尿路尿路上皮癌患者的五年癌癥特異性生存率僅為57%。（3）在新輔助化療的臨床試驗(yàn)中，其病理完全緩解率一直低于膀胱尿路上皮癌。（4）回顧性研究顯示，術(shù)前通過化療降低分期有助于提高生存率。

（三）免疫及靶向治療

免疫治療的研究使免疫檢查點(diǎn)抑制劑（特別是針對(duì)PD-1或其配體PD-L1的抗體）在治療黑素瘤、小細(xì)胞肺癌和其他惡性腫瘤中取得了重大進(jìn)展。美國FDA已批準(zhǔn)5種靶向該通路的抗體(帕博利珠單抗、尼沃單抗、阿特珠單抗、德瓦魯單抗以及阿維魯單抗)用于在含順鉑治療期間或治療后發(fā)生進(jìn)展的患者。在上尿路尿路上皮癌中，多達(dá)50%的晚期尿路上皮癌患者由于年齡較大或有共存疾病(如，腎功能受損、神經(jīng)病變和心力衰竭)，不適合接受基于順鉑的化療方案，此時(shí)免疫治療可能成為其重要的治療方案。目前針對(duì)帕博利珠單抗、尼沃單抗、阿特珠單抗的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

   對(duì)于化療和免疫治療無效的晚期或轉(zhuǎn)移性上尿路尿路上皮癌患者，靶向治療可能是其可選治療方案之一。FGFR（成纖維細(xì)胞生長因子）為尿路上皮癌的靶向位點(diǎn)，針對(duì)FGFR異常的靶向藥物Erda在膀胱癌3線治療研究中取得了不錯(cuò)效果。目前有兩項(xiàng)相關(guān)的UTUC臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

（四）孤立腎/雙側(cè)慢性腎功能不全患者

該類患者難以耐受臨床試驗(yàn)，又被指南所忽視。一項(xiàng)關(guān)于孤立腎上尿路尿路上皮癌的回顧性研究表明，保守治療和行根治性腎輸尿管切除術(shù)的五年癌癥特異性生存率以及總生存率沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，這為今后對(duì)于該類患者的診療提供了新思路。目前有一項(xiàng)消融治療后采用Pembro BCG聯(lián)合治療的臨床研究正在進(jìn)行中。

綜上所述，既往上尿路尿路上皮癌的治療數(shù)據(jù)多源于膀胱尿路上皮癌治療數(shù)據(jù)的外推，隨著大量針對(duì)上尿路尿路上皮癌的研究涌現(xiàn)，現(xiàn)在我們認(rèn)識(shí)到上尿路尿路上皮癌相較于膀胱尿路上皮癌可能是一種相對(duì)獨(dú)立的疾病。針對(duì)其治療，內(nèi)鏡治療在技術(shù)上是可行的，但與高復(fù)發(fā)率和一定的進(jìn)展率相關(guān)，因此需要進(jìn)行根治性手術(shù)治療。對(duì)于低度惡性腫瘤和有根治性腎輸尿管切除術(shù)禁忌癥的患者，應(yīng)考慮內(nèi)鏡治療。以UGN-101為代表的新型化療藥物進(jìn)行腔內(nèi)灌注治療可能改變現(xiàn)行的治療模式，這還需要進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。大量研究結(jié)果表明術(shù)前新輔助化療可以提高生存率，且新輔助化療可能是發(fā)揮以順鉑為基礎(chǔ)的化療藥物腫瘤消融作用的最佳選擇。盡管新輔助化療的應(yīng)用率從2006年的1.9%提高至2014年的7.1%，但仍未被充分應(yīng)用于臨床。因此術(shù)前行新輔助化療評(píng)估應(yīng)納入治療標(biāo)準(zhǔn)。此外，免疫檢查點(diǎn)抑制劑的引入、靶向FGFR藥物的應(yīng)用都極有可能改變轉(zhuǎn)移性上尿路尿路上皮癌的預(yù)后疾病，因此需要進(jìn)一步開展針對(duì)腔內(nèi)治療、新輔助化療、免疫治療、靶向治療的相關(guān)臨床試驗(yàn)，以更好的改善上尿路尿路上皮癌的預(yù)后。

以上就是本次ASCO GU的尿路上皮癌部分的內(nèi)容總覽，總的來說新意頗多，值得我們細(xì)細(xì)學(xué)習(xí)和品味。如果要概括一下今年的特色，我認(rèn)為是“以免疫為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療”。近年來，我國藥企在IO藥物領(lǐng)域突飛猛進(jìn)，各種藥物不斷涌現(xiàn)，希望各位同道能夠抓住這次機(jī)遇，用中國的藥做出中國的數(shù)據(jù)，從而在國際上發(fā)出我們中國的聲音。南京鼓樓醫(yī)院泌尿外科將繼續(xù)通過公眾號(hào)平臺(tái)發(fā)布對(duì)前沿研究的解讀，一是促使自己去不斷學(xué)習(xí)進(jìn)步，二是能夠和各位專家、老師溝通交流，期待您的批評(píng)指正。

萬家燈火依舊，只待春暖花開。鼓醫(yī)加油，武漢加油，中國加油！