一、前言

    肝臟具有很強(qiáng)的合成、儲存、分泌及代謝能力，肝功能損傷時，其功能評價指標(biāo)出現(xiàn)不同程度的變化。目前肝功能的評估分為靜態(tài)檢驗和動態(tài)檢驗。靜態(tài)檢驗包括反應(yīng)合成的白蛋白、凝血因子等指標(biāo)，反應(yīng)肝細(xì)胞完整性的轉(zhuǎn)氨酶等，反應(yīng)分泌的膽紅素等，反應(yīng)膽汁淤積的堿性磷酸酶、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶等指標(biāo)。動態(tài)檢驗包括吲哚菁綠(ICG)清除試驗、單乙基甘氨酞二甲苯胺(MEGX)試驗、氨基比林呼氣試驗(ABT)等。目前靜態(tài)檢驗方面開展得比較普遍。

     二、靜態(tài)檢驗指標(biāo)

白蛋白由肝臟產(chǎn)生，其水平的高低可反應(yīng)肝細(xì)胞的合成功能。但由于白蛋白半衰期較長(21天)，急性肝功能變化往往不能從中體現(xiàn)出來，且其水平容易受治療等因素的影響，不能反應(yīng)體內(nèi)的實際水平。凝血酶原是在肝臟合成的蛋白質(zhì)，其活動度可敏感地反映肝細(xì)胞功能。肝細(xì)胞受損時，肝細(xì)胞對膽紅素的撮入、結(jié)合和分泌障礙，可引起血膽紅素水平升高。隨著肝損傷的加重，膽紅素往往呈現(xiàn)進(jìn)行性升高，而凝血酶原活動度進(jìn)行性下降。血清前白蛋白是肝臟合成的一種糖蛋白，屬于血清快速轉(zhuǎn)化蛋白的一種，半衰期短，約1.9天。血清前白蛋白能敏感地反映肝損傷的損害程度及儲備能力，是較白蛋白、膽紅素及Y—球蛋白等更敏感和準(zhǔn)確的指標(biāo)。肝實質(zhì)受損時，肝臟合成膽堿酯酶減少，釋放到血中減少，因此測定血清膽堿酯酶有助于評價肝臟的合成功能。急性肝炎時肝細(xì)胞損害輕微，肝小葉結(jié)構(gòu)不受破壞，此時膽堿酯酶的活力無明顯下降。慢性肝炎和肝硬化患者膽堿酷酶活力下降幅度較大。如持續(xù)減低示預(yù)后不良，肝功能衰竭時顯著降低。膽堿酯酶與血清白蛋白的減低大致平行，比白蛋白更敏感地反映病情變化，隨著病情好轉(zhuǎn)膽堿酯酶迅速上升，而白蛋白恢復(fù)較慢。由于膽堿酯酶參考值范圍較寬，很多急性肝炎患者水平并不一定低于正常人的參考值下限，但隨著治療，膽堿酯酶有逐步升高趨勢，所以和其他肝臟標(biāo)志物一樣，連續(xù)觀察膽堿酯酶水平的改變，對于肝病的預(yù)后評價意義更大。

    三、動態(tài)檢驗指標(biāo)

    吲哚菁綠(ICG)清除試驗，ICG是一種具有紅外吸收的無毒色素，亦是FDA唯一認(rèn)準(zhǔn)的靜脈注射菁染料藥。將其靜脈注射后，迅速與血液中的蛋白結(jié)合，有選擇性的被肝細(xì)胞攝取后，以游離形式逐步排入膽汁，后隨糞便排出體外，無腸肝循環(huán)，亦不通過腎臟排泄，是定量反應(yīng)肝臟儲備的理想方法，在國際上已經(jīng)廣泛開展。通常以15min血中ICG滯留率(1CGR₁₅)或ICG清除率(ICG K)作為衡量指標(biāo)，使用光學(xué)傳感器可以從體外對體內(nèi)的ICG濃度進(jìn)行連續(xù)檢測，改善傳統(tǒng)手工抽血檢驗法的有創(chuàng)性，費時性，和操作復(fù)雜性，能在幾分鐘內(nèi)出結(jié)果，是目前世界上唯一實現(xiàn)床邊實時動態(tài)檢測肝功能的方法。一般認(rèn)為ICG R₁₅＜25％多可耐受各種肝臟手術(shù)；ICG R₁₅在25％～40％僅可耐受肝段或肝局部切除；ICG R₁₅＞40％則是各類手術(shù)的禁忌癥。ICG清除率作為肝移植后對移植肝臟肝功能的早期及時檢驗是非常有益的。當(dāng)一些常規(guī)檢驗無改變時ICG血漿清除率已顯著降低，因此能夠快速的診斷病情。一般認(rèn)為活體肝移植后肝功能最早出現(xiàn)顯著性差異的時間是手術(shù)后的第24小時，ICG K在此刻預(yù)示結(jié)果好壞的臨界值是0.18/min，高于此值的移植患者預(yù)后良好，兩年的存活率為100％，低于0.18/min預(yù)示移植肝功能障礙的高發(fā)生率。另有報道顯示肝硬化患者的ICG R₁₅大于60％時預(yù)后極差，80％在3個月內(nèi)死亡，ICGR₁₅在35％-45％之間者，3個月內(nèi)死亡率僅15％。ICC血漿清除率也可以指導(dǎo)人工肝的治療，ICG血漿清除率試驗是重要的預(yù)后的方法，影響Icc清除率的因素主要是有效肝血流量，膽道通暢程度，有功能的肝細(xì)胞數(shù)，因此，做ICG清除試驗時要排除該影響因素。

MEGX檢驗是一種基于利多卡因在肝內(nèi)轉(zhuǎn)化為MEGX的方法，它與P450細(xì)胞色素酶(CPY)有關(guān)，細(xì)胞色素P450酶促使利多卡因在肝內(nèi)連續(xù)發(fā)生氧化N一脫烴反應(yīng)轉(zhuǎn)化成MEGX。由于CYP3A4的作用，可能會引發(fā)利多卡因和其它物質(zhì)或藥物之間的相互作用。例如，抗生素或抗抑郁藥物可能會通過抑制CYP同工酶作用而抑制MEGX的形成，此外，其它的藥物可能會誘發(fā)CYP3A4的作用，從而促進(jìn)MEGX的產(chǎn)生。值得注意的是，MEGX中位值在不同性別之間有所差異(男性67 ng/ml，女性49 ng/m1)。服用避孕藥的女性，據(jù)報道該值可能降為25ng/m1。總之，所有影響CYP3A4作用的物質(zhì)都可能會影響MEGX的檢測結(jié)果。此外，MEGX血清濃度定量檢測需要用到免疫測定，HPLC或者氣相色譜法，因此其不能在床邊進(jìn)行檢驗。

¹⁴C氨基比林氨基比林主要在肝細(xì)胞微粒體代謝，經(jīng)細(xì)胞色素P450同功酶系代謝，原形排除很少。該檢驗比較費時，一般需要幾個小時，需要專業(yè)的實驗室儀器，并且可能產(chǎn)生放射性，在一般的病房不易開展。¹⁴c的呼出(放射性元素測定)可能受多種因素影響，包括各種綜合因素，胃腸蠕動或基礎(chǔ)代謝率等。因為臨床結(jié)果有限，對于肝功能評估的可靠性等方面尚需進(jìn)一步研究。

    四、常用肝功能評價模型

    單一肝功能指標(biāo)評價肝臟預(yù)后作用有限，多個指標(biāo)聯(lián)合應(yīng)用會更有價值，CTP評分和分級在國內(nèi)外應(yīng)用相當(dāng)廣泛。具體評分和分級方法見表1。

表1 CTP評分和分級

  A：5-6分，B：7-9分  C：10-15分

 CTP評分系統(tǒng)能夠很好地反映肝臟儲備功能，因而廣泛用于評價門脈手術(shù)預(yù)后、肝硬化患者預(yù)后、肝葉切除前肝功的評估以及非肝原因手術(shù)的肝硬化患者的術(shù)前預(yù)測等多個方面。但是，在應(yīng)用過程中發(fā)現(xiàn)，CTP自身具有一定缺陷：①它的主要適用對象是肝硬化患者，五個指標(biāo)中的兩個——腹水和肝性腦病的評分易受主觀因素和治療的影響，很難標(biāo)準(zhǔn)化；②它不能區(qū)分異常和顯著異常的實驗室指標(biāo)的意義(如總膽紅素3mg和30mg的患者評分相同)；③客觀指標(biāo)如白蛋白和凝血酶原時間在不同實驗室也可以有誤差，特別是PT，它受組織凝血活酶來源不同、儀器和操作技術(shù)等多種因素的影響，使檢測結(jié)果在實驗室內(nèi)部與實驗室之間存在很大差異；④評分過于集中，最低分與最高分之間只差8分，很多患者病情不同，而得分相同：反之，分?jǐn)?shù)相同的患者病情嚴(yán)重程度不同；⑤所有指標(biāo)的權(quán)重相同，即認(rèn)為它們對預(yù)后影響的程度相同，例如白蛋白34g/L和肝性腦病II級評分均為2分，而在臨床上二者所標(biāo)志的臨床意義是截然不同的。盡管CTP有明顯的缺陷，并且與后面將要介紹的終末期肝病模型在指標(biāo)選擇上有顯著的差異，但是多項對比研究仍顯示CTP評分是最好的肝功能分級和預(yù)后判斷系統(tǒng)之一。

    在國外，急性肝衰竭多由藥物、酒精等肝毒性物質(zhì)引起，特別是對乙酰氨基酚(撲熱息痛)。為了判斷肝衰竭患者是否需要緊急肝移植，英國愛丁堡大學(xué)皇家醫(yī)學(xué)院提出緊急肝移植標(biāo)準(zhǔn)(見表2)，并在西方國家得到廣泛應(yīng)用和認(rèn)可。它根據(jù)病因?qū)⒒颊叻譃閮刹糠郑簩σ阴０被右鹫吆头菍σ阴０被右鹫摺Ｈ绻麊雾椫笜?biāo)達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)，如PH＜7.3或H+＞50，或PT＞100s(INR＞6.5)，則患者需進(jìn)行緊急肝移植手術(shù)以挽救生命。當(dāng)患者應(yīng)用對乙酰氨基酚的特異性解毒藥-N-乙酰半胱氨酸(NAC)治療時，則PH可放寬標(biāo)準(zhǔn)至7.25。如果病情尚未嚴(yán)重到以上程度，則按照表格下方的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評估。顯然，對于急性肝衰竭，該標(biāo)準(zhǔn)的具有很高的應(yīng)用價值，然而對于我國以慢性重型肝炎為主的患者群體來說，適用范圍是很小的。

表2英國愛丁堡大學(xué)皇家醫(yī)學(xué)院標(biāo)準(zhǔn)(King^,s college criteria)

    MELD等模型是在肝硬化患者基礎(chǔ)上得出的。2000年，Mayo clinic4小組提出了預(yù)測肝硬化患者行TIPS治療后的預(yù)后預(yù)測模型(MayoTIPS model)，確定了能較好預(yù)測術(shù)后3個月生存期的4項指標(biāo)：血清肌酐、膽紅素、INR和病因。2001年Karnath等把“MayoTIPS模型”的公式稍作了改動，公式的各系數(shù)都乘以10，變?yōu)椋篟=3.8*ln膽紅素+11.2*lnlNR+9.6*ln肌酐+6.4*病因(膽汁性或酒精性為0分，其他為1分，膽紅素和肌酐的單位均為mg/dL)。與以往的經(jīng)驗性模型不同，它是采用自然對數(shù)方式進(jìn)行計算，減少極端數(shù)據(jù)的影響，提高了準(zhǔn)確性。準(zhǔn)確評價終末期肝病患者的肝臟儲備功能有利于臨床醫(yī)生為患者選擇個體化的治療方案，特別是近年來肝移植技術(shù)的發(fā)展迫切需要一個精確、簡便和客觀的標(biāo)準(zhǔn)。與CTP分級相比較，MELD評分有以下優(yōu)點：①MELD評分中的3項指標(biāo)均以客觀的實驗室檢查作為依據(jù)，無腹水和肝性腦病等主觀性指標(biāo)，唯一需要人為解釋的是病因。但去掉病因后，對MELD評分的預(yù)測功能無明顯影響。②MELD評分評價終末期肝病的病情較為精確。在MELD評分中分值無“底值”和“頂值”現(xiàn)象，評價病情的范圍增寬了，且分值是連續(xù)的，因此能較好地區(qū)分出病情的輕重。⑧MELD評分中使用的3項指標(biāo)在各實驗室之間差別不是很大，易獲取，可以重復(fù)測定。④MELD評分是使用統(tǒng)計學(xué)方法所得，根據(jù)各參數(shù)的重要性給予了相應(yīng)的權(quán)重，因而有更好的預(yù)測作用，而CTP分級是根據(jù)臨床經(jīng)驗總結(jié)所得。但MELD也存在一些問題，主要表現(xiàn)在：①血清肌酐受很多因素的影響，如在用利尿劑時，血清肌酐可在短期內(nèi)升高，而其肝病本身可能無明顯變化。②血清膽紅素可受如饑餓和全身感染等因素的影響而波動，INR可以因膽汁淤積造成維生素K吸收不良而延長。⑧雖然統(tǒng)計學(xué)分析顯示肝硬化門脈高壓的并發(fā)癥如腹水、靜脈曲張破裂出血、自發(fā)性腹膜炎和肝性腦病等對MELD評分的判斷功能無明顯影響，但臨床顯示以上并發(fā)癥都會對肝硬化患者的生命構(gòu)成直接危險，可能與患者的實際預(yù)后不一致。MELD評分是建立在歐美以酒精性肝病和丙型病毒性肝炎為主要群體的基礎(chǔ)之上，而中國的終末期肝病主要以乙型病毒性肝炎為主，因此，MELD評分是否適用于中國，能否作為中國肝移植的標(biāo)準(zhǔn)，有待于進(jìn)一步的驗證。

    五、小結(jié)及展望

上述模型都是在國外的病例資料建立的，有必要采用多中心的研究來探索國外的模型在國內(nèi)應(yīng)用情況，進(jìn)一步的開發(fā)適合中國國情的肝功能評價和預(yù)后判斷系統(tǒng)。既然已有的臨床和實驗室檢查在準(zhǔn)確預(yù)測預(yù)后方面尚有不足，仍需要尋找和評估其它能反應(yīng)肝損傷程度或肝細(xì)胞再生能力的生物標(biāo)志物作為預(yù)后指標(biāo)。Gc蛋白(Gc-globulin)有很多功能。包括清除從壞死肝細(xì)胞釋放出來的肌動蛋白。肝衰竭發(fā)生時，大塊壞死的肝細(xì)胞表面消耗了大量的Gc蛋白，而低水平的Gc蛋白與較重的病情和較差的預(yù)后相關(guān)。新近一些研究發(fā)現(xiàn)重型肝病患者血清肌鈣蛋白Ⅰ、磷酸鹽、動脈血乳酸鹽、可溶性CDl63等指標(biāo)也與預(yù)后有關(guān)，已顯示出一些前景?，F(xiàn)有預(yù)后評價模型的改進(jìn)有賴于不斷發(fā)現(xiàn)新的有較好預(yù)后判斷價值的指標(biāo)。