血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）通過介導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移、浸潤、改變血管通透性及擴(kuò)張血管等多種機(jī)制，參與腫瘤血管生成。對惡性腫瘤生物學(xué)特性的認(rèn)識，直接導(dǎo)致了抗腫瘤藥物開發(fā)策略的不斷完善。目前研究者已認(rèn)識到，腫瘤的無序生長不僅歸咎于其不斷增殖的惡性潛能，而且宿主通過血管生成等方式為腫瘤提供氧氣和養(yǎng)分亦是“推波助瀾”的關(guān)鍵因素。因此目前，抑制腫瘤新生血管生成已被公認(rèn)為一種較為有效的抗癌戰(zhàn)略。

　　腫瘤血管生成是實(shí)體瘤發(fā)展、轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵步驟，也是腫瘤靶向治療的主要研究領(lǐng)域之一?？筕EGF單抗及酪氨酸激酶抑制劑（TKI）等抗血管生成藥物的不斷開發(fā)和應(yīng)用，加快了抗血管生成模式應(yīng)用于腫瘤治療的步伐。

　　促進(jìn)、抑制血管生成的因子之間的失衡現(xiàn)象，是維持腫瘤新生血管發(fā)生與腫瘤生長的關(guān)鍵因素。在目前開發(fā)的抗腫瘤血管生成藥物中，以VEGF或其相關(guān)受體為靶點(diǎn)的藥物最多。VEGF 是一種有生物學(xué)效應(yīng)的血管源性肽，它能夠調(diào)整造血干細(xì)胞的發(fā)育、細(xì)胞外基質(zhì)的改型和炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生。VEGF 家族目前主要包括 VEGF(VEGF-A)、胎盤生長因子、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D 和 VEGF-E，其中 VEGF 是誘導(dǎo)腫瘤血管形成作用最強(qiáng)、特異性最高的血管生長因子，在內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移和血管構(gòu)建中起著重要的作用。VEGF信號傳導(dǎo)通路是腫瘤血管生成、腫瘤生長及轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵限速步驟，故抗腫瘤血管生成治療也多以VEGF信號傳導(dǎo)通路為靶點(diǎn)。抑制 VEGF 介導(dǎo)的血管生成的方法包括：針對VEGF 或其受體(VEGFRs) 的抗體、可溶性受體，VEGFRs 酪氨酸激酶的小分子抑制劑以及利用 VEGF 的突變異二聚體封閉其受體結(jié)合位點(diǎn)等。

　　目前血管靶向藥物主要可以分別四大類：①VEGF中和性抗體，重組人源性VEGF單抗貝伐單抗是代表性藥物，已有多項(xiàng)研究對其聯(lián)合化療在結(jié)直腸癌、乳腺癌和肺癌中的應(yīng)用進(jìn)行了探討；③阻斷VEGF及其受體的相互作用，如針對VEGFR的單抗可與游離VEGF競爭結(jié)合位點(diǎn)，減少其與VEGF的結(jié)合,代表藥物有雷莫盧單抗；③利用小分子藥物特異性干擾VEGFR的酪氨酸激酶功能如索拉非尼、舒尼替尼等；④廣譜類血管內(nèi)皮因子抑制劑，如內(nèi)皮抑素等。下面，劉教授對這四類抗血管生成藥物做了一一解析。

　　針對于VEGF的貝伐珠單抗，只針對于游離在腫瘤細(xì)胞微環(huán)境中的單一因子進(jìn)行作用，阻止VEGF和其在周細(xì)胞膜外受體部分的結(jié)合。從已知的作用機(jī)理復(fù)雜程度上來說，這類抗血管生成藥物可以說是“第一代”抗血管生物制劑，主要靶點(diǎn)VEGF-A，在美國、歐洲及中國獲批用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌、非鱗狀NSCLC、腦膠質(zhì)瘤和轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌。

　　貝伐珠單抗是目前運(yùn)用最為廣泛的抗血管生成藥物之一，國內(nèi)外研究都證實(shí)貝伐珠單抗一線治療可以使患者獲益更。E4599研究是一項(xiàng)主要評估PC方案的基礎(chǔ)上加用bevacizumab能否能提高初治的非鱗癌NSCLC患者總生存的II/III期臨床研究，次要研究目標(biāo)包括RR、TTP和耐受性。該研究2001年7月至2004年4月共878例入組（PC組444例， PCB組434例）患者。PC組和PCB組1年P(guān)FS分別為6％vs 15％；中位PFS分別為4.5 mon vs 6.2 mon，P<0.0001 ，HR為0.66；OS分別為10.3 mon vs 12.3 mon，p = 0.003，HR為0.79。研究結(jié)果表明，貝伐珠單抗聯(lián)合卡鉑紫杉醇能顯著改善患者的療效。中國2015年在JCO上發(fā)表的BEYOND研究是一項(xiàng)卡鉑/紫杉醇聯(lián)合貝伐珠單抗對比聯(lián)合安慰劑一線治療中國晚期或復(fù)發(fā)非鱗NSCLC患者的多中心隨機(jī)雙盲安慰劑對照III期研究 ，該研究的主要研究終點(diǎn)為PFS和OS。結(jié)果顯示，貝伐珠單抗聯(lián)合卡鉑/紫杉醇對比安慰劑組PFS和OS顯著延長了2.7和6.7個(gè)月。

　　除了一線治療，貝伐珠單抗相關(guān)的研究探索還有很多，比如是否可以跨線使用？WJOG5910L研究是一項(xiàng)日本的II期臨床研究，一線貝伐珠單抗+化療進(jìn)展后，二線貝伐珠單抗+多西他賽較多西他賽單藥PFS有顯著延長（4.4 vs 3.4），達(dá)到了預(yù)期研究終點(diǎn)（統(tǒng)計(jì)學(xué)假設(shè)P<0.2，為陽性結(jié)果）。該研究證實(shí)一線貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療非鱗非小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)展后繼續(xù)貝伐珠單抗治療能夠給患者帶來臨床獲益。AvaALL也是一項(xiàng)貝伐珠單抗進(jìn)展后持續(xù)治療的IIIb期研究，該研究計(jì)劃入組600例接受含鉑兩藥 (4–6周期)+ 貝伐珠單抗聯(lián)合> 2周期的IIIB/IV期非鱗癌NSCLC患者，評估貝伐珠單抗維持治療的療效，主要研究終點(diǎn)OS，次要研究終點(diǎn)包括PFS, 安全性, QoL與生物標(biāo)志物。該研究目前正在積極入組患者，預(yù)計(jì)2016年公布初步研究結(jié)果。

　　另一個(gè)比較熱門的話題是，貝伐珠單抗是否可以和其他靶向藥物，如EGFR-TKI或免疫治療聯(lián)合使用呢？臨床前研究數(shù)據(jù)證實(shí)VEGFR/EGFR信號通路能有效抑制腫瘤生長，J025567等研究也證實(shí)厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗治療EGFR突變NSCLC療效優(yōu)于厄洛替尼單用組。其他探索抗血管生成藥物聯(lián)合TKI治療的研究還有RC1126（美國）、BELIEF2 （歐洲）等，我們可以期待更多的數(shù)據(jù)指導(dǎo)抗血管生成藥物與其他靶向藥物的聯(lián)合應(yīng)用。理論上說，腫瘤微環(huán)境中腫瘤血管與各種免疫細(xì)胞能夠產(chǎn)生相互作用，血管正常化能夠重塑腫瘤微環(huán)境，從免疫抑制狀態(tài)向免疫促進(jìn)狀態(tài)轉(zhuǎn)換。那么貝伐珠單抗和免疫治療聯(lián)合的效果如何呢？有研究正在探索E4599治療方案中 加入PD-1抑制劑的療效，其他相關(guān)的研究還有卡鉑/紫杉醇±貝伐珠單抗±Atezolizumab （編號：NCT02366143），Pembrolizumab或Nivolumab 聯(lián)合貝伐珠單抗用于NSCLC患者（編號： NCT02039674和NCT01454102 ）。

　　禮來公司的Ramucirumab是2014年4月21日獲批的一個(gè)較新的抗血管單抗藥物，主要靶點(diǎn)為VEGFR-2，主要適應(yīng)癥為化療失敗的胃癌、胃食管連接處腺癌以及NSCLC的二線治療。

　　雷莫蘆單抗獲批用于NSCLC的二線治療的主要研究證據(jù)來自于REVEL研究，它是一項(xiàng)評估雷莫蘆單抗+多西他賽二線治療NSCLC患者的多中心、隨機(jī)、安慰劑對照的III期研究，1253例病理學(xué)證實(shí)的IV期NSCLC一線鉑類基礎(chǔ)化療+/-維持治療后以1:1的比例隨機(jī)分配至RAM+DOC組（Ramucirumab 10mg/kg+多西他賽75mg/m2,q3w）和對照組（安慰劑+多西他賽），主要終點(diǎn)為OS，次要終點(diǎn)包括PFS、ORR、安全性等。研究結(jié)果顯示，RAM+DOC組與對照組的ORR分別為22.9% vs 13.6%，P<0.001；中位PFS分別為4.5個(gè)月和3.0個(gè)月，HR0.76，P<0.0001；腺癌亞組OS 分別為11.1個(gè)月和9.7個(gè)月，HR=0.84。該研究證實(shí)，雷莫蘆單抗+多西他賽二線治療NSCLC延長患者的生存期。

　　除此之外，雷莫蘆單抗用于NSCLC患者一線治療以及與其他治療藥物的聯(lián)合應(yīng)用的探索也正在開展當(dāng)中。雷莫蘆單抗+含鉑化療一線治療NSCLC患者的II期臨床研究顯示，在非鱗NSCLC患者中，實(shí)驗(yàn)組和對照組的PFS分別為5.6個(gè)月和7.2個(gè)月（HR=0.75; P =0.132)，沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而在非鱗癌患者中的研究正在進(jìn)行當(dāng)中，有待數(shù)據(jù)的發(fā)布。雷莫盧單抗聯(lián)合Pembrolizumab（NCT02443324 ）或MEDI4736 （NCT02572687 ）用于NSCLC患者或胃癌患者的研究也正在入組當(dāng)中。　　

　　多重靶點(diǎn)類的抗血管生成藥物目前種類繁多。主要的作用通路不僅僅包括對于血管內(nèi)皮細(xì)胞VEGF及其受體相關(guān)通路的干預(yù)和抑制，同時(shí)對于周細(xì)胞PDGF及其受體普遍具有作用，除此之外對于腫瘤細(xì)胞本身包括Kit通路、RET通路、MET通路的膜內(nèi)下游信號通路有抑制作用。這一類針對VEGF通路但不僅作用于VEGF（或受體）的小分子類藥物，從機(jī)制上，可以被認(rèn)為是腫瘤抗血管生成的“第二代”抑制劑。

　　這些藥物目前多數(shù)已被美國和歐洲批準(zhǔn)，一些以及進(jìn)入到臨床III期研究，其中不乏一些新藥也在肺癌領(lǐng)域具備很好的應(yīng)用前景，如尼達(dá)尼布，蘇尼替尼等。

　　尼達(dá)尼布是一類作用于 VEGFR, PDGFR和 FGFR 的多靶點(diǎn)藥物，在歐洲獲批用于肺腺癌二線治療。

　　LUME-Lung 1是一項(xiàng)評估 Nintedanib+多西他賽二線治療NSCLC患者的隨機(jī)對照多中心III期研究，該研究入組了1314例一線化療失敗后的既往未行多西他賽或 VEGF/VEGFR抑制劑治療的IIIB/IV期的NSCLC患者，以1:1的比例隨機(jī)分配至實(shí)驗(yàn)組（Nintedanib 200mg BID PO d2-21 +多西他賽 75mg/m2 IV d1, q21d ）和對照組（安慰劑+多西他賽），主要終點(diǎn)為PFS，次要終點(diǎn)OS(預(yù)設(shè)全組和腺癌亞組)。研究結(jié)果顯示，Nintedanib+多西他賽組與對照組的中位PFS分別為3.4個(gè)月和2.7個(gè)月，HR0.79，P=0.0019；中位OS 分別為10.1個(gè)月和9.1個(gè)月，HR 0.94，P=0.2720；腺癌亞組OS 分別為12.6個(gè)月和10.3個(gè)月，HR=0.83，P=0.0359。LUME-Lung 1研究證實(shí)，LUME-Lung 1: Nintedanib聯(lián)合多西他賽二線治療NSCLC延長患者PFS及腺癌亞組OS。除二線治療以外，尼達(dá)尼布用于一線治療的研究也正在開展當(dāng)中。尼達(dá)尼布+吉西他濱/順鉑一線治療肺鱗癌的I/II期研究LUME-Lung 3目前已進(jìn)入數(shù)據(jù)收集階段，預(yù)計(jì)2018年公布結(jié)果。

　　舒尼替尼是由美國 Pfizer研發(fā)的一種新型的小分子多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)。對多種受體的酪氨酸激酶(RTKs)具有抑制作用，主要包括血小板衍生生長因子受體 β (PDGFRβ)、血管內(nèi)皮生長因子受體 1、2、3 (VEGFR1、2、3)、干細(xì)胞因子受體(c-Kit)和胎肝激酶 3 (Flt3)。該藥物目前在美國和歐洲獲批用于胃腸道間質(zhì)腫瘤（GIST）、晚期腎癌和晚期或轉(zhuǎn)移性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤 。一項(xiàng)舒尼替尼換藥維持治療NSCLC患者的III期臨床研究顯示，舒尼替尼維持治療顯著延長患者的PFS，達(dá)到主要研究終點(diǎn)，但無OS獲益。　　

　　凡德他尼是一種合成的苯胺喹唑啉化合物，為口服的小分子酪氨酸激酶抑制劑(TKI)，可同時(shí)作用于腫瘤細(xì)胞表皮生長因子受體(EGFR)、血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)和 RET 酪氨酸激酶。目前FDA批注凡德尼布用于進(jìn)展性甲狀腺髓質(zhì)癌。同樣地，凡德他尼治療NSCLC的III期臨床研究顯示，其聯(lián)合多西他賽二線治療NSCLC獲得PFS延長，達(dá)到主要研究終點(diǎn)，但無OS獲益。

　　其他的小分子VEGFR TKI還有索拉非尼、莫特沙尼、西地尼布、Axitinib 等，遺憾的是，這些小分子VEGFR TKI研究均以失敗告終。

　　關(guān)于小分子藥物的開發(fā)，劉教授認(rèn)為，在中國盡管國家投入了大量人力物力，但在創(chuàng)新藥物的研發(fā)上與歐美存在相當(dāng)大的差距。在過去10年中，腫瘤領(lǐng)域有70余個(gè)新化合物申請，批準(zhǔn)上市的完全自主研發(fā)新化合物僅有1個(gè)(浙江貝達(dá)生產(chǎn)的鹽酸?？颂婺?，真是可謂“十年僅磨一劍”。全部新藥幾乎都依賴于國外進(jìn)口，無論是企業(yè)自主研發(fā)能力，還是政府部門對于創(chuàng)新藥的監(jiān)管政策都有待進(jìn)一步提高。因?yàn)樽苑ㄒ?guī)體系不同，國外上市新藥也往往要滯后3～4 年進(jìn)口。上述FDA 和EMA 2013 年批準(zhǔn)的新藥大多在中國正進(jìn)行多中心臨床試驗(yàn)或尚未申報(bào)，預(yù)計(jì)至少也要在1～2 年后方可能進(jìn)口。盡管近年我國有一些特殊審批程序出臺，但面對仍存在的尚未滿足的臨床需求，在具體實(shí)施細(xì)節(jié)上仍需改善。

　　第四類抗血管是生成類藥物，其主要特點(diǎn)是“廣譜性”和“低毒性”，包括典型的具有生物活性的內(nèi)源蛋白血管抑素（Angiostatin）和內(nèi)皮抑素（Endostatin）， 其中恩度是唯一已經(jīng)獲批上市（中國）（2006年）的這一類藥物，是經(jīng)過復(fù)性的原核細(xì)胞表達(dá)的重組蛋白，臨床證明具有廣譜的抗腫瘤作用，在對于肺癌、惡性黑色素瘤的臨床研究中取得了明確的結(jié)論，且安全性很好。因此有一些學(xué)者稱這一類抗血管藥物為下一代抗血管生成藥物，是最具臨床應(yīng)用前景的抗腫瘤藥物類型之一。恩度在細(xì)胞水平上的主要作用靶點(diǎn)是血管內(nèi)皮細(xì)胞，對內(nèi)皮細(xì)胞的遷移、增殖等起到抑制作用，但是它確切的作用機(jī)制，尤其是在分子水平上的作用機(jī)理，目前還存在許多未知。已經(jīng)有研究初步看到內(nèi)皮抑素對于整合素、表面核仁素、基質(zhì)金屬蛋白酶、以及VEGF的受體是有作用的。

　　另外，還有一些多肽類藥物，相對恩度這樣的內(nèi)源性活性蛋白，肽鏈較短體積較小，生成容易，成本相對較低。比如纖連蛋白來源的肽鏈--西侖吉肽（Cilengitide），有針對于整合素的精氨酸RGD接口，ATN-161和西侖吉肽來源相通，作用相似。ABT-510更短，只有9個(gè)氨基酸長，有研究認(rèn)為其因和血小板反應(yīng)蛋白-1（thrombospondin-1）類似而產(chǎn)生競爭性拮抗， 它在動(dòng)物模型已經(jīng)證實(shí)其作用，生物學(xué)活性需要借助內(nèi)皮細(xì)胞所表達(dá)的CD36受體。這三種藥物目前均在進(jìn)行臨床研究階段。

　　關(guān)于恩度的一個(gè)比較重要的研究就是由中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科牽頭，多中心(24家)參與的恩度聯(lián)合NP方案治療晚期NSCLC的隨機(jī)、 雙盲、安慰劑平行對照的Ⅲ期臨床研究。該研究入組了493例初治或復(fù)治（初治：復(fù)治= 2：1）、PS評分 0-2的Ⅲ／Ⅳ期NSCLC患者，以2：1的比例隨機(jī)分至試驗(yàn)組和對照組(實(shí)驗(yàn)組：NVB 25mg/m2  d1,d5；CDDP 30mg/m2 d2-4；恩度 7.5mg/m2 d1-14；每21d為1周期 。對照組：NVB+ CDDP）。從該III期研究的首要研究終點(diǎn)近期有效率方面看，無論是初治患者還是復(fù)治患者，應(yīng)用恩度聯(lián)合NP方案都比單純NP有效率更高（初治患者：40.0 %vs 23.9%，P=0.003；復(fù)治患者23.9% vs 8.5%，P=0.03）。值得注意的是，一線治療選用恩度的有效率和總臨床受益率更高，這和臨床實(shí)踐當(dāng)中的規(guī)律一致，在初治階段給予腫瘤最大程度的控制，使近期療效最大化，才能提高獲得較好遠(yuǎn)期療效的可能。另一方面，對于復(fù)治的NSCLC患者，在原本化療總有效率只有不到9%的情況下，聯(lián)合恩度仍得到了接近24%的有效率，也證明了恩度的療效和作用。III期研究雖然已經(jīng)過去很多年，直到2013年，長期隨訪的研究結(jié)果才正式發(fā)布。經(jīng)過超過5年的隨訪，恩度+NP組的中位生存時(shí)間為418天(13.75個(gè)月)，95%可信區(qū)間(CI) 394-437天，較安慰劑+NP組組更長（9.77個(gè)月，297天95% CI 257-313天,P< 0.0001)。

　　基于此研究結(jié)果，《中華腫瘤雜志》發(fā)表的《中國原發(fā)性肺癌診療規(guī)范(2015年版)》中晚期NSCLC患者的藥物治療中推薦：一線藥物治療含鉑兩藥方案是標(biāo)準(zhǔn)的一線化療方案，在化療基礎(chǔ)上可聯(lián)合血管內(nèi)皮抑素（恩度）： 15mg，第1-14天，21d/cycle。

　　最后，劉教授對當(dāng)前和未來的抗血管生成藥物做了總結(jié)，她認(rèn)為主要的抗血管生成藥物可分為四類：1、VEGF 抗體，目前CFDA獲批的藥物主要是貝伐珠單抗，其治療非鱗NSCLC療效肯定，正在嘗試新的治療策略；2、VEGFR2抗體，F(xiàn)DA獲批的藥物主要是雷莫蘆單抗，目前正在嘗試二線治療擴(kuò)展到一線治療，其中它在非鱗癌中研究失敗，期待鱗癌中的結(jié)果；3、可溶性 的VEGFRs ，主要研究藥物有阿柏西普，目前嘗試二線治療失??；4、小分子 VEGFR TKIs ，多靶點(diǎn)的VEGFR TKIs種類繁多 ，尼達(dá)尼布是目前唯一獲批的藥物。多數(shù)VEGFR TKIs不能延長OS，研究以失敗告終，如索拉非尼、莫特沙尼等。其他正在研發(fā)當(dāng)中的藥物有舒尼替尼、凡德他尼等，這些藥物正在嘗試新的治療策略，如維持治療。