膽管癌(CCA)是最常見的膽道惡性腫瘤。根據(jù)其位置,CCA可分為肝內(nèi)、肝門周圍或肝外CCA,早期癥狀隱匿,就診時(shí)常為晚期。晚期CCA患者的標(biāo)準(zhǔn)一線系統(tǒng)治療方案是吉西他濱和順鉑聯(lián)合應(yīng)用,靶向治療和抗血管生成劑在臨床上應(yīng)用也日益廣泛。然而,隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展,免疫療法開始發(fā)揮更重要的作用。程序性細(xì)胞死亡蛋白1抑制劑現(xiàn)在被認(rèn)為是治療CCA的一種很好的選擇。使用嵌合抗原受體T細(xì)胞、雙特異性抗體、溶瘤病毒和癌癥疫苗的治療也取得了令人滿意的結(jié)果。此外,免疫療法與各種常規(guī)療法的結(jié)合已經(jīng)顯示出一定的療效,幾項(xiàng)研究已經(jīng)為它們?cè)诳鼓[瘤治療中的應(yīng)用提供了見解。雖然晚期CCA的治療有許多挑戰(zhàn),但免疫治療仍然是一個(gè)值得注意的突破。 ![](http://image109.360doc.com/DownloadImg/2021/03/1307/217557486_1_20210313070014740_wm)
CCA是一種異質(zhì)性疾病,分為iCCA、pCCA和ECCA三種亞型。這些亞型在很多方面都不同,例如它們的解剖位置、危險(xiǎn)因素、臨床表現(xiàn)和治療選擇。 免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICIS)
腫瘤浸潤(rùn)性淋巴細(xì)胞(TILs)表達(dá)PD-1與預(yù)后不良有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn),72.2%的 ICC 患者腫瘤前緣細(xì)胞表達(dá) PD-L1,而且 PD-L1 陽性者存活率下降60%。另一項(xiàng)研究證實(shí)了PD-1途徑阻斷后分化簇(CD)8+T細(xì)胞的增殖。此現(xiàn)象表明,PD-1抑制劑可能通過增加免疫細(xì)胞的募集來促進(jìn)對(duì)腫瘤細(xì)胞的監(jiān)測(cè),而使用檢查點(diǎn)分子特異性單克隆抗體(MAb)進(jìn)行免疫治療對(duì)CCA治療是有效的。然而,PD-1/PD-L1抑制劑并不是對(duì)每個(gè)患者的腫瘤治療都有利。帕博利珠單抗(Pembrolizumab)是一種人源化免疫球蛋白G4(IgG4)、抗PD1mAb。它不會(huì)觸發(fā)任何細(xì)胞毒活性,因?yàn)閜embrolizumab與PD-1的結(jié)合不會(huì)激活Fc受體或激活補(bǔ)體系統(tǒng)。帕博利珠單抗目前已被用于多種腫瘤的臨床試驗(yàn)。根據(jù)Keynote-158和Keynote-028臨床試驗(yàn)的報(bào)告,帕博利珠單抗對(duì)6-13%的晚期膽道癌(BTC)患者有持久的抗腫瘤活性,無論P(yáng)D-L1表達(dá)如何;它也有可控制的毒性。Nivolumab是一種全人IgG4抗PD-1單克隆抗體,在晚期難治性BTC患者使用nivolumab進(jìn)行的II期臨床試驗(yàn)(NCT02829918)中,中心獨(dú)立審查確定,nivolumab單一治療的客觀有效率(ORR)為11%,其中包括1例未證實(shí)的部分反應(yīng)(PR),疾病控制率(DCR)為50%。該研究還報(bào)告了意向治療人群的中位無進(jìn)展生存期(MPFS)為3.68個(gè)月,中位總生存期(OS)為14.24個(gè)月。一項(xiàng)CTLA-4抑制劑tremelimumab 聯(lián)合微波消融治療16例晚期膽管細(xì)胞癌(包括 ICC)的研究結(jié)果顯示,7 例患者病情得到控制,中位無進(jìn)展生存期為 3.4 個(gè)月,總生存期為6個(gè)月,提示tremelimumab 聯(lián)合局部消融治療晚期膽管細(xì)胞癌是可行性的。
一項(xiàng)II期研究表明,帕博利珠單抗的臨床益處可以通過MMR狀態(tài)來預(yù)測(cè)。腫瘤突變負(fù)荷(TMB)也是是否進(jìn)行免疫治療的常用評(píng)價(jià)指標(biāo)。總體而言,膽管細(xì)胞癌的腫瘤突變負(fù)荷(TMB)較低,在對(duì)803名膽道癌患者的分析中,TMB的中位數(shù)為3.0(0.8-6.1)Mut/Mb。dMMR的癌癥的基因組包含異常多的體細(xì)胞突變。MSI-H表型在CCA中并不常見,發(fā)病率在5-10%之間。在接受pembrolizumab治療的11名晚期錯(cuò)配修復(fù)缺陷CCA患者中,應(yīng)答率為27%,有效時(shí)間從11個(gè)月到20個(gè)月不等。某些研究表明,在幾種類型的腫瘤中,體細(xì)胞突變(突變負(fù)荷)的總數(shù)與ICI治療的臨床反應(yīng)有關(guān)。然而,另一項(xiàng)研究表明,與MSI甚至TMB相比,免疫原性新表位的存在可能是免疫治療反應(yīng)的更有說服力的生物標(biāo)志物。此外,腫瘤類型可能不再是決定ICI療效的主要因素 嵌合抗原受體(CAR)T細(xì)胞 CAR T細(xì)胞的出現(xiàn)使免疫療法重新煥發(fā)生機(jī)。盡管CAR T細(xì)胞的毒副作用和巨大的費(fèi)用,CAR T細(xì)胞在治療難治性血液系統(tǒng)惡性腫瘤中的臨床療效是令人滿意的。研究人員一直在探索CAR T細(xì)胞在實(shí)體腫瘤和血液惡性腫瘤中是否具有相同的抗癌效果,同時(shí)面臨著幾個(gè)挑戰(zhàn)。相同或不同類型的癌癥可能有不同的TME。增強(qiáng)T細(xì)胞對(duì)腫瘤的浸潤(rùn)已被認(rèn)為是提高腫瘤免疫治療療效的一種潛在策略。針對(duì)多種實(shí)體腫瘤的特異性CAR-T細(xì)胞治療已經(jīng)進(jìn)行了臨床試驗(yàn)。對(duì)于CCA患者,使用CAR-T細(xì)胞雞尾酒免疫療法可能是一個(gè)可行的選擇,但毒性需要進(jìn)一步研究(NCT01869166和NCT02541370)。表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)T細(xì)胞治療EGFR陽性晚期不能切除、復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性BTC的Ⅰ期研究顯示,17例可評(píng)價(jià)患者中有1例完全緩解(CR),10例病情穩(wěn)定(SD)。雖然有大量的臨床試驗(yàn)證據(jù)表明CAR-T細(xì)胞治療的潛力,但支持其用于治療晚期CCA的證據(jù)還不足以用于臨床實(shí)踐,因此,需要更多的臨床試驗(yàn)來確保CAR T細(xì)胞治療的安全應(yīng)用。 雙特異性抗體
能夠識(shí)別兩種不同表位的雙特異性抗體具有廣泛的應(yīng)用前景。T細(xì)胞重定向雙特異性抗體(TRBAs)在治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤和實(shí)體瘤方面取得了很大進(jìn)展。不同的TRBA形式有相同的基本目標(biāo):引導(dǎo)CD3T細(xì)胞靶向腫瘤細(xì)胞。Thakur等人的一項(xiàng)研究證實(shí),針對(duì)多個(gè)HER2+/EGFR+/CD19CD19腫瘤靶點(diǎn)的抗人表皮生長(zhǎng)因子受體2(HER2)雙特異性抗體或抗EGFR雙特異性抗體攜帶的CD19CAR
T細(xì)胞(CART19)具有特異性的細(xì)胞毒作用,并且CART19模型提高了T細(xì)胞的存活率,在某些條件下T細(xì)胞甚至可以抵抗耗竭。其他幾項(xiàng)研究的結(jié)果也表明,雙特異性抗體具有令人滿意的效果和廣泛的應(yīng)用。2003年,一項(xiàng)研究報(bào)道,抗粘蛋白1/抗CD3雙特異性抗體間接增加了CCA中4-1BB配體編碼腺病毒的抗腫瘤活性。然而,目前還沒有關(guān)于CCA中雙特異性抗體的其他發(fā)現(xiàn)。在未來,雙特異性抗體在治療CCA方面也許會(huì)取得更大的成功。
溶瘤病毒與腫瘤疫苗
由于傳統(tǒng)化療的缺點(diǎn),溶瘤病毒(Oncolytic viruses ,OVs)療法應(yīng)運(yùn)而生。這種療法使用具有自然或工程能力的病毒感染和殺死癌細(xì)胞。對(duì)病毒基因功能的更多了解和分子生物學(xué)的進(jìn)步極大地提高了溶瘤病毒的安全性和有效性。OVS療效的基礎(chǔ)被認(rèn)為是T細(xì)胞的募集和腫瘤反應(yīng)性免疫的誘導(dǎo)。研究表明,通過刺激免疫系統(tǒng)的活性,將OV運(yùn)送到腫瘤中可以促進(jìn)對(duì)腫瘤的強(qiáng)大和持久的反應(yīng)。到目前為止,talimogene laherparepvec是美國(guó)唯一獲得批準(zhǔn)的OV。此外,OV與抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β信號(hào)的聯(lián)合使用被認(rèn)為可以提高免疫療法的療效。根據(jù)最近的一項(xiàng)研究,一種名為VVΔTKΔN1L的新型痘苗病毒,具有胸苷激酶和N1L基因缺失,并攜帶白細(xì)胞介素12,成功地防止了敘利亞倉鼠頭頸部癌癥手術(shù)模型中腫瘤的復(fù)發(fā)。本研究為開發(fā)治療實(shí)體瘤的新藥奠定了重要的實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。雖然這種抗腫瘤方法已經(jīng)取得了很好的進(jìn)展,但仍有許多需要改進(jìn)和進(jìn)一步研究的領(lǐng)域。增強(qiáng)OV的選擇性復(fù)制能力,構(gòu)建高效的OV傳遞平臺(tái),維持抗病毒和抗腫瘤免疫平衡,克服免疫抑制的TME,促進(jìn)腫瘤溶解是OV治療不斷改進(jìn)的研究方向。例如,盡管系統(tǒng)注射被認(rèn)為是OV的最佳給藥途徑,但局部(腫瘤內(nèi))注射是最常用的給藥途徑。臨床前研究調(diào)查了一種麻疹疫苗病毒和三種基于Survivin的條件復(fù)制腺病毒在CCA中的溶瘤作用,報(bào)告了OV治療的可能性。需要更多的試驗(yàn)來驗(yàn)證這些制劑的安全性和有效性。
癌癥疫苗的開發(fā)通常側(cè)重于清除活動(dòng)性疾病,而不是預(yù)防疾病。有一些證據(jù)表明,樹突狀細(xì)胞(DC)疫苗在腫瘤治療中是有效的。一項(xiàng)自體樹突狀細(xì)胞疫苗與活化 T 細(xì)胞聯(lián)合治療ICC的研究中,36例手術(shù)后接受輔助治療者疾病無進(jìn)展生存期和總生存期分別為 18.3 個(gè)月和 31.9 個(gè)月,治療效果顯著優(yōu)于同期26例單純手術(shù)切除者,后者疾病無進(jìn)展生存期和總生存期分別僅為 7.7 個(gè)月和17.4個(gè)月,而且疫苗注射部位皮膚反應(yīng)在3cm以上者預(yù)后更好。另一項(xiàng)樹突狀細(xì)胞疫苗聯(lián)合吉西他濱治療65例膽管細(xì)胞癌(其中34例為ICC)的研究顯示,第1次疫苗注射后3個(gè)月按照實(shí)體瘤治療療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估,全部患者中部分緩解 4 例、疾病穩(wěn)定 15例,1 年生存率為 69%,2 年生存率為 31%。 聯(lián)合療法
單一治療總是存在有效率不高的問題,而且容易出現(xiàn)耐藥,以免疫為基礎(chǔ)的綜合療法有可能在多種條件下提供更好的臨床效果。
免疫療法聯(lián)合化療
對(duì)于不適合手術(shù)或局部介入治療的晚期CCA患者,吉西他濱聯(lián)合順鉑或奧沙利鉑是標(biāo)準(zhǔn)治療方案;然而,這種化療方案的療效并不令人滿意。有證據(jù)表明,化療聯(lián)合免疫治療對(duì)TMB高的CCA有良好的治療效果。II期試驗(yàn)(NCT03311789)研究了27例可評(píng)價(jià)療效的BTC患者對(duì)Nivolumab聯(lián)合吉西他濱和順鉑的臨床療效,ORR為55.6%,其中CR5例,PR 10例。對(duì)吉西他濱或順鉑耐藥的6例患者中,1例CR,1例PR?;颊叩闹形籔FS為4.2個(gè)月,雖未見 顯著延長(zhǎng),但中位 OS 達(dá) 15.4 個(gè)月。在 2019 年 AS-CO會(huì)議上,公布了國(guó)產(chǎn)抗PD-1抗體卡瑞利珠單抗聯(lián)合 FOLFOX4 或 GEMOX 治療晚期肝細(xì)胞癌或膽道癌的Ⅱ期試驗(yàn)的中期結(jié)果(NCT03092895),報(bào)道提示在膽道癌隊(duì)列中,ORR 為 9.4%,DCR 達(dá) 90.6%。
上述結(jié)果可能是由于化療和ICIS的協(xié)同作用;提示ICI的使用增加了吉西他濱的療效,進(jìn)而增加了腫瘤細(xì)胞的抗原性,并部分降低了化療的免疫抑制作用,這可能與腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的作用有關(guān)。因此,在化療方案中加用PD-1抑制劑可以更好地控制疾病,造福患者,減輕化療耐藥性。然而,如上所述,ICIS的不良反應(yīng)也是一個(gè)必須考慮的挑戰(zhàn)。因此,在臨床實(shí)踐中,應(yīng)進(jìn)行綜合管理,以最大限度地提高疾病效益,最大限度地減少不良反應(yīng)。
化療聯(lián)合DC是另一種可行的聯(lián)合治療方法。在對(duì)BTCs患者的一項(xiàng)臨床研究中,以DC為基礎(chǔ)的免疫治療和化療延長(zhǎng)了中位生存期(MST),接受化療的第一次疫苗接種的MST為8.2個(gè)月,而不接受化療的MST為5.3個(gè)月。65例接受化療和DC疫苗治療的患者中,50例(77%)DCR和ORR分別為34%和8%。在接受DC疫苗治療但未接受化療的15例患者中,DCR和ORR分別為13%和0%(52例)。本研究對(duì)白蛋白水平、C反應(yīng)蛋白水平、接種后發(fā)熱、營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)等相關(guān)影響因素進(jìn)行了綜合分析。聯(lián)合化療后DC疫苗的臨床療效較單純DC疫苗有明顯改善,但與化療聯(lián)合ICI相比療效無明顯優(yōu)勢(shì)。
免疫治療聯(lián)合放療
放射治療是一種常見的抗腫瘤治療方法。當(dāng)實(shí)施放射治療時(shí),免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤的敏感性增加。如上所述,對(duì)于TMB、MSI-H升高、MMR缺陷和/或PD-L1表達(dá)陽性的患者,PD-1抑制劑的治療可能會(huì)取得滿意的結(jié)果。值得注意和出乎意料的是,一份病例報(bào)告顯示,放射治療可以改善晚期或復(fù)發(fā)的iCCA患者的免疫治療效果,這些患者具有低TMB、pMMR、微衛(wèi)星穩(wěn)定性和PD-L1表達(dá)陰性狀態(tài)。這一結(jié)果擴(kuò)大了CCA的治療范圍。
Jarnagin等人證明了免疫治療和放射治療在CCA治療中具有協(xié)同作用。在2006年報(bào)道的他們的研究中,溶瘤單純皰疹病毒結(jié)合外照射療法的臨床應(yīng)用取得了令人滿意的臨床結(jié)果。但從目前的研究結(jié)果來看,免疫治療結(jié)合放射治療具有一定的療效,可以繼續(xù)作為惡性腫瘤治療的一個(gè)潛在方向。
免疫療法加小分子抑制劑
IDH1/2突變和FGFR2融合是典型的小導(dǎo)管ICCA的特征,而在肝外CCA中它們通常是不存在的。此外,KRAS在pCCA和DCCA中的突變頻率似乎高于iCCA。針對(duì)這些特定基因的分子治療已顯示出一定的治療效果,免疫藥物對(duì)這些基因也顯示出良好的臨床療效。一項(xiàng)臨床試驗(yàn)(NCT01752920)在不能切除的iCCA和FGFR2融合的成人患者中進(jìn)行,以觀察口服生物利用型多激酶抑制劑Derazantinib的初步治療活性,該抑制劑具有很強(qiáng)的PAN-FGFR活性。該試驗(yàn)報(bào)告ORR為20.7%,DCR為82.8%,估計(jì)MPFS為5.7個(gè)月。Abou-Alfa等報(bào)道了一項(xiàng)臨床試驗(yàn)(NCT02924376)的結(jié)果,在該試驗(yàn)中,選擇性、有效的成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(FGFR)1、2和3的口服抑制劑Pemigatinib對(duì)CCA顯示出良好的治療潛力。Lenvatinib是一種小分子酪氨酸激酶抑制劑,可抑制VEGFR1-3、FGFR1-4、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體α、干細(xì)胞因子受體和RET。在1例復(fù)發(fā)性頸內(nèi)動(dòng)脈伴骨轉(zhuǎn)移的患者中,經(jīng)Nivolumab免疫治療加lenvatinib治療后,病情得到改善。這表明免疫治療加分子靶向治療可能是CCA晚期治療的一種選擇。然而,到目前為止,還沒有相關(guān)的證據(jù)支持分子靶向治療和免疫治療相結(jié)合治療CCA,也沒有明確的證據(jù)支持其安全性、有效性和對(duì)患者的好處。盡管如此,這是一種潛在的可行方法,值得進(jìn)一步研究。
多種免疫治療藥物的聯(lián)合應(yīng)用
近年來,對(duì)多種免疫治療藥物組合療效的研究已經(jīng)開始,它們各自的優(yōu)勢(shì)正在顯現(xiàn)。一項(xiàng)名為NCT02923934的臨床試驗(yàn)探索了兩種免疫療法藥物nivolumab和ipilimumab聯(lián)合治療CCA的有效性和安全性。這項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)報(bào)告ORR為23%,DCR為44%,MPFS為2.9個(gè)月,OS為5.7個(gè)月。值得注意的是,所有有反應(yīng)的患者之前都接受過化療,沒有人有微衛(wèi)星不穩(wěn)定腫瘤。
盡管聯(lián)合免疫治療藥物在研究中被證明在臨床上有效,但除了對(duì)ORR的影響外,雙藥免疫并不優(yōu)于單一藥物免疫治療。雙重藥物免疫治療對(duì)于CCA患者來說仍然是一個(gè)遙遠(yuǎn)的前景。
免疫治療加抗血管生成(AA)治療
免疫治療加抗血管生成療法是一種對(duì)大多數(shù)腫瘤有效的抗腫瘤療法。癌細(xì)胞的生長(zhǎng)依賴于血管來供應(yīng)和運(yùn)輸營(yíng)養(yǎng)物質(zhì),而微血管密度與癌癥的進(jìn)展、轉(zhuǎn)移和預(yù)后有關(guān)。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)是血管生成的重要介質(zhì),這一發(fā)現(xiàn)促使人們對(duì)該通路的治療靶向進(jìn)行了研究;此外,VEGF的表達(dá)可能參與CCA的血源性轉(zhuǎn)移。VEGF已被證實(shí)與iCCA的肝內(nèi)轉(zhuǎn)移顯著相關(guān),而在pCCA中,VEGF-A的表達(dá)被認(rèn)為是上調(diào)的,并與血管密度增加有關(guān)。這表明AA治療可能在pCCA中取得良好的反應(yīng)。先前的研究表明IDH1/2突變與iCCA相關(guān),KRAS突變與pCCA相關(guān),蛋白激酶cAMP激活的催化亞基α或β基因融合優(yōu)先發(fā)生在eCCA。低氧是血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子產(chǎn)生的主要刺激因素,導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄因子缺氧誘導(dǎo)因子1-α的表達(dá)。除VEGF外,MEK/ERK、Yes-Associated Protein/Hippo等通路也參與了血管生成,可能成為AA治療的潛在靶點(diǎn)。貝伐單抗、Ramucirumab、索拉非尼、瑞戈非尼和其他幾種新藥正在用于或研究用于AA治療,其中一些藥物具有良好的臨床療效。 研究表明,PD-1/PD-L1抑制劑可增強(qiáng)AA類藥物的抗腫瘤作用。一項(xiàng)臨床前研究表明,在某些條件下,AA療法還可以通過支持血管改變(如血管正常化和高內(nèi)皮小靜脈形成)來改善抗PD-L1治療,這些改變有助于增強(qiáng)細(xì)胞毒性T細(xì)胞的浸潤(rùn)、活性和腫瘤細(xì)胞的破壞。同時(shí)阻斷血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-2和PD-1或PD-L1可以誘導(dǎo)附加的抗腫瘤效應(yīng)。一項(xiàng)非隨機(jī)、開放標(biāo)簽的Ramucirumab和Pembrolizumab的I期試驗(yàn)首次將AA療法與ICI結(jié)合起來治療晚期BTC。ORR為3.8%,MPFS為1.64個(gè)月,OS為6.44個(gè)月。此外,不良事件的發(fā)生也不容忽視。這些結(jié)果表明,雖然這種類型的聯(lián)合治療有一定的療效,但與上述治療方法相比并沒有明顯的優(yōu)勢(shì),可能不是晚期治療的最佳選擇。然而,針對(duì)其他靶點(diǎn),免疫治療藥物與其他AA藥物聯(lián)合使用是否會(huì)取得不同的結(jié)果仍有待觀察。 晚期膽管細(xì)胞癌的治療手段局限于化療和手術(shù)治療,但靶向藥物和免疫藥物的出現(xiàn)使這一難點(diǎn)得到突破。對(duì)于一線治療失敗的患者,免疫聯(lián)合抗血管生成或放療,患者的生存期得以明顯延長(zhǎng),但仍需隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步篩選出最可能獲益的人群。另外,不同藥物組合的療效尚存在差異,其機(jī)制仍值得思考和繼續(xù)研究。 參考文獻(xiàn) Hong Wu, Yulong Wei, et al.Clinicopathological and Prognostic Significance of Immunoscore and PD-L1 in Intrahepatic Cholangiocarcinoma Onco Targets Ther. 2021; 14: 39–51 Mingxun Wang, Ziyan Chen, et al.Therapy for advanced cholangiocarcinoma: Current knowledge and future potential J Cell Mol Med. 2021 Jan; 25(2): 618–628
|