病理性血管生成是惡性腫瘤快速生長和轉(zhuǎn)移不可或缺的條件之一。實(shí)體瘤的直徑一旦超過2mm，就需要有相應(yīng)的腫瘤血管系統(tǒng)營養(yǎng)才能繼續(xù)生長。腫瘤血管系統(tǒng)的生成需要克服多種限制，同時(shí)為腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移提供重要通道。在正常的血管中，促血管生成和抗血管生成信號通路保持平衡，從而調(diào)控血管的生成。惡性腫瘤血管生成的過程受到多種因子的調(diào)控，而過量的促血管生成因子，如血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）家族及其受體 （VEGFR）能夠促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的分化和遷移，增加血管通透性及血管直徑，誘導(dǎo)腫瘤血管生成，導(dǎo)致血管過度生長且排列紊亂，腫瘤細(xì)胞惡性增殖。VEGF 與 VEGFR 的結(jié)合可觸發(fā)相應(yīng)受體磷酸化，激活下游的信號通路，通過 RAS-RAF-MAPK-ERK信號通路快速、強(qiáng)烈地刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，進(jìn)而血管通透性增加。因此，抑制VEGF等促血管生成因子可抑制未成熟血管，使血管的排列、尺寸和功能正?；?。目前作用于 VEGF/ VEGFR 信號通路的靶向藥物，主要包括作用于 VEGF/ VEGFR 的大分子單克隆抗體和 VEGF/VEGFR 下游通路的小分子酪氨酸激酶抑制劑兩大類。前者包括 3 種， 即抗 VEGF 的抗體貝伐珠單抗、抗可溶性 VEGF受體阿柏西普及雷莫蘆單抗；后者主要包括泛靶點(diǎn)的小分子靶向藥物，包括瑞戈非尼、呋喹替尼、安羅替尼、索拉非尼、 舒尼替尼、帕唑帕尼、阿帕替尼、侖伐替尼等口服藥物。 

抗血管生成靶向藥物在多種晚期惡性腫瘤綜合治療中具有明顯療效，而且安全性良好，能為晚期腫瘤的治療提供更多的選擇。今天邱醫(yī)生通過本篇科普帶大家了解一下，通過以 VEGF/VEGFR 信號通路為核心的抗血管生成靶向藥物在消化道惡性腫瘤治療中的應(yīng)用。

1、抗血管生成靶向藥物在食管癌中的應(yīng)用

安羅替尼

中國食管癌的病理類型不同于歐美國家，以食管鱗癌為主，而國外以食管腺癌為主。安羅替尼是我國自主研發(fā)的抗腫瘤新藥，是一種新型小分子多靶點(diǎn)受 體，如 VEGFR、血小板衍生生長因子受體（PDGFR）、成纖維細(xì)胞生長因子受體（FGFR）、干細(xì)胞生長因子受體 等酪氨酸激酶抑制劑。在 2019 年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)胃腸道研討會(huì)上，安羅替尼用于二線及以上治療晚期食管鱗癌的ALTER-1102 研究結(jié)果正式公布，為中國食管癌患者帶來了新的選擇。基于 ALTER-1102 研究令人振奮的結(jié)果，《中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)食管癌診療指南》2019 年版將安羅替尼單藥納入食管鱗癌的二線及以上治療Ⅱ級專家推薦 （2A 類證據(jù)）。自此，食管鱗癌在標(biāo)準(zhǔn)化療失敗后有了新的靶向藥物選擇，這對于改善患者的預(yù)后是利好消息。

2、抗血管生成靶向藥物在胃癌中的應(yīng)用

1、雷莫蘆單抗

雷莫蘆單抗是一種與 VEGFR 細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域結(jié)合的完全人源性單克隆抗體，阻斷 VEGF介導(dǎo)的血管生成。在晚期胃癌及胃食管結(jié)合部腺癌二線治療中，已證實(shí)雷莫蘆單抗單藥或聯(lián)合紫杉醇都能改善患者的生存。

REGARD 研究是一項(xiàng)雷莫蘆單抗單藥治療經(jīng)一線化療 后進(jìn)展的晚期胃癌及胃食管結(jié)合部腺癌的研究。335例患者按 2∶1 比例分組并分別給予雷莫蘆單抗和安慰劑，結(jié)果顯示雷莫蘆單抗組較安慰劑組有明顯生存獲益，中位 OS 分別為 5.2 和 3.8 個(gè)月。

RAINBOW 研究是一項(xiàng)雷莫蘆單抗聯(lián)合紫杉醇治療經(jīng)一線化療后進(jìn)展的晚期胃癌及胃食管結(jié)合部腺癌的研究，結(jié)果顯示雷莫蘆單抗聯(lián)合紫杉醇組的患者中位 OS 明顯延長。 

基于 REGARD 和 RAINBOW 研究的結(jié)果，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)雷莫蘆單抗聯(lián)合紫杉醇用于既往經(jīng)氟尿嘧啶類或鉑類治療后進(jìn)展的晚期胃癌和胃管結(jié)合部腺癌。

北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院沈琳教授牽頭的隨機(jī)、多中心、雙盲的Ⅲ期 RAINBOW-ASIA 研究即將完成：單周方案紫杉醇單藥聯(lián)合或不聯(lián)合雷莫蘆單抗治療一線進(jìn)展的晚期胃癌和胃食管結(jié)合部腺癌。雷莫蘆單抗近期有望在中國獲批。

2、阿帕替尼

李進(jìn)教授和秦叔逵教授牽頭的阿帕替尼用于胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌三線治療方案的Ⅲ期臨床研究成功證明了阿帕替尼作為三線方案的有效性。該臨床研究結(jié)果顯示，阿帕替尼組 OS 為 6.5 個(gè)月，安慰劑組 OS 為 4.7 個(gè)月，且安全性和 耐受性均良好。基于這項(xiàng)研究，國家食品藥品管理監(jiān)督總局（CFDA）批準(zhǔn)阿帕替尼用于晚期胃癌的三線治 療。

3、抗血管生成靶向藥物在結(jié)直腸癌中的應(yīng)用

1、貝伐珠單抗

2004 年 AVF2107研究證明，貝伐珠單抗聯(lián)合FOLFIRI 方案的一線治療較安慰劑聯(lián)合 FOLFIRI 能使晚期結(jié)直腸癌患者得到明顯的生存獲益，OS 分別為20.3和15.6個(gè)月，PFS 分 別 為 10.6 和 6.2個(gè)月，反應(yīng)率分別為 44.8%和 34.8%，且患者對于貝伐珠單抗的耐受性良好。AVF2107 研究具有里程碑的意義，基于該結(jié)果，貝伐珠單抗被 FDA 批準(zhǔn)用于晚期結(jié)直腸癌一線治療，這正式拉開了抗血管生成靶向藥物大規(guī)模應(yīng)用于臨床治療的序幕。

2、瑞戈非尼

CORRECT 研究納入了760例既往治療失敗的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，按 2∶1 比例分組并分別給予瑞戈非尼或安慰劑治療。結(jié)果顯示瑞戈非尼組和安慰劑組的OS分別為6.4 和5.0個(gè)月，次要終點(diǎn)PFS分別為1.9和1.7個(gè)月，瑞戈非尼優(yōu)于安慰劑。CONCUR 研究納入了 204 例亞洲患者，按 2∶1 比例分組并分別給予瑞戈非尼或安慰劑治療。該研究的主要研究終點(diǎn)也是 OS，結(jié)果顯示瑞戈非尼組和安慰劑組的OS分別為 8.8 和 6.3個(gè)月， 瑞戈非尼優(yōu)于安慰劑。基于以上種種研究結(jié)果，CFDA 批準(zhǔn)瑞戈非尼作為氟尿嘧啶類、奧沙利鉑和伊立替康等現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的三線用藥。

3、呋喹替尼

 FRESCO 研究共納入416例既往至少接受過二線標(biāo)準(zhǔn)化療失敗的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，按 2∶1 比例隨 機(jī)分配至呋喹替尼組或安慰劑組。結(jié)果顯示呋喹替尼組和安慰劑組的中位 OS 分別為9.3 和6.6 個(gè)月；中位PFS分別 3.7 和 1.8 個(gè)月， 且既往無論是否接受過抗 VEGF 和/或抗 EGFR 治療， 呋喹替尼均可獲益。在安全性方面，呋喹替尼總體良好，基于 FRESCO 研究結(jié)果，《中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)結(jié)直腸癌診療指南》2019 年版將呋喹替尼作為Ⅰ級推薦，推薦用于既往已接受過奧沙利鉑和伊立替康治療的晚期結(jié)直腸 癌患者（無論 RAS 或 BRAF 突變狀態(tài)）的三線治療。

4、阿柏西普

Ⅲ期隨機(jī)試驗(yàn)VELOUR研究和TML 研究設(shè)計(jì)較為類似，在以奧沙利鉑為基礎(chǔ)的一線治療（其中約 30%的患者接受了貝伐珠單抗）進(jìn)展后，二線使用阿柏西普聯(lián)合FORFIRI 或安慰劑聯(lián)合FORFIRI。結(jié)果顯示，阿柏西普聯(lián)合FORFIRI 的二線治療可以使中位 OS 從12.06個(gè)月延長到 13.50 個(gè)月，中位 PFS 從4.67個(gè)月延長到6.90 個(gè)月。

因此，阿柏西普被FDA 批準(zhǔn)適用于晚期結(jié)直腸癌。