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抗血管生成藥物已經(jīng)成為臨床抗腫瘤的一個(gè)重要方法，阿帕替尼作為國內(nèi)上市的首個(gè)抗血管小分子靶向藥物，越來越受到臨床醫(yī)生的關(guān)注。在今天結(jié)束的恒瑞醫(yī)藥“艾中國，坦未來”抗血管生成靶向進(jìn)展衛(wèi)星會(huì)上，來自中國人民解放軍第307醫(yī)院徐建明教授擔(dān)任主席，北京大學(xué)國際醫(yī)院梁軍教授出任特邀嘉賓，同濟(jì)大學(xué)附屬天佑醫(yī)院李進(jìn)教授、北京協(xié)和醫(yī)院白春梅教授和同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院周彩存教授對抗血管生成藥物在多種腫瘤中的新進(jìn)展都進(jìn)行了總結(jié)和討論?！灸[瘤資訊】的編輯對報(bào)告的核心內(nèi)容進(jìn)行了整理和總結(jié)。
血管生成是腫瘤惡性生長的關(guān)鍵因素，持續(xù)血管生成與腫瘤發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移相關(guān)。因此，抗血管生成是腫瘤治療的重要方法。VEGF/VEGFR是血管生成的重要通路，其中，VEGFR2在血管內(nèi)皮激活的下游效應(yīng)包括細(xì)胞增殖、遷移、通透性和生存,在血管發(fā)生和生成中起首要作用。抗VEGF/VEGFR的靶向治療策略包括減少有活性的VEGF游離濃度以及破壞VEGFR信號系統(tǒng)。目前，抗VEGF/VEGFR主要藥物包括以下類型：抗VEGF抗體（貝伐珠單抗）、抗VEGFR抗體（雷莫盧單抗）、可溶性VEGFR（aflibercept）以及小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI，阿帕替尼等） 
晚期胃癌的治療的細(xì)胞毒藥物治療已進(jìn)入平臺(tái)期，靶向藥物成為晚期胃癌的研究熱點(diǎn)。針對Her-2，抗血管，抗EGFR，mTOR，cMet的藥物研究已經(jīng)取得了一定的數(shù)據(jù)積累，其中曲妥珠單抗、雷莫盧單抗和阿帕替尼的研究先后取得不錯(cuò)的結(jié)果。而其他的幾個(gè)藥物包括抗Her-2的拉帕替尼，抗血管的貝伐珠單抗，抗EGFR藥物帕尼單抗和西妥昔單抗，抗mTOR藥物依維莫司的研究則沒有取得陽性結(jié)果。
同樣作為抗血管生成的幾個(gè)藥物在研究中結(jié)果不盡相同。貝伐珠單抗在AVAGAST研究中未達(dá)主要終點(diǎn)OS，雷莫盧單抗在REGARD和RAINBOW中均使主要終點(diǎn)OS延長，瑞戈非尼在INTEGATER研究中僅延長主要終點(diǎn)PFS而次要終點(diǎn)OS并未延長。 在我國阿帕替尼已獲CFDA批準(zhǔn)用于三線或三線以上晚期胃腺癌或胃-食管結(jié)合部腺癌，其臨床效果也已獲得多項(xiàng)研究證實(shí)。在阿帕替尼晚期胃癌III期研究中，對于二線治療失敗的晚期胃癌患者，阿帕替尼組的主要終點(diǎn)中位OS和次要終點(diǎn)中位PFS分別較安慰劑組延長1.8個(gè)月和0.8個(gè)月，并且可有效控制腫瘤進(jìn)展，顯著高于安慰劑組。在阿帕替尼三線治療晚期胃癌的研究中，符合方案數(shù)據(jù)集（PPS）分析顯示阿帕替尼組中位OS較安慰劑組顯著延長2.6個(gè)月，并可有效控制腫瘤進(jìn)展（中心研究者評價(jià)DCR：42.05%對8.79%，P<0.0001,獨(dú)立影像學(xué)評價(jià)委員會(huì)評價(jià)DCR：31.82%對10.99%，P=0.0002）。在美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）2015年年會(huì)上，研究者展示了抗血管生成靶向藥物的有效性，在抗VEGFR藥物非頭對頭比較中，瑞戈非尼、雷莫盧單抗和阿帕替尼分別使PFS延長1.5個(gè)月、0.8個(gè)月和0.8個(gè)月，OS獲益方面阿帕替尼效果顯著，使OS延長1.8個(gè)月（P=0.0149），雷莫盧單抗延長OS 1.4個(gè)月，而瑞戈非尼未顯著獲益。在治療晚期非鱗、非小細(xì)胞肺癌的II期臨床研究中，阿帕替尼顯現(xiàn)出諸多優(yōu)點(diǎn)：療效顯著，使中位PFS延長2.8個(gè)月，優(yōu)于索拉非尼的1.4個(gè)月，ORR和DCR亦高于索拉非尼；常見的不良反應(yīng)為高血壓、蛋白尿，手足綜合征、一過性轉(zhuǎn)氨酶升高等；血液學(xué)毒性較輕，與高度的靶點(diǎn)選擇性相關(guān)；出血發(fā)生率較低（9.9%），主要為咯血及便潛血，≥3級的發(fā)生率不高于對照組；動(dòng)/靜脈血栓發(fā)生率（2.2%）不高，與對照組類似。總體上，阿帕替尼具有較好的安全性和有效性。阿帕替尼治療晚期EGFR野生型肺癌的III期臨床試驗(yàn)，目的是評價(jià)對二線治療失敗的晚期EGFR野生型、非鱗、非小細(xì)胞肺癌的有效性和安全性，主要療效指標(biāo)為OS。研究為多中心隨機(jī)雙盲安慰劑平行對照試驗(yàn)，擬納入417例患者，以2：1的比例隨機(jī)予以阿帕替尼750 mg qd（28天為1周期）或阿帕替尼模擬片。根據(jù)目前納入的110例患者情況顯示，常見不良反應(yīng)蛋白尿、手足皮膚反應(yīng)、高血壓等與其他抗血管生成藥物類似，且可耐受、可預(yù)期并可控制。對晚期肝細(xì)胞癌患者，我國進(jìn)行的II期臨床研究有效性結(jié)果顯示，阿帕替尼850 mg qd和750 mg qd組的中位OS分別為9.7個(gè)月和9.8個(gè)月，治療第2個(gè)周期時(shí)ORR（10.0%對2.0%）和疾病控制率（DCR，58.6%對64.7%）無顯著差異，第3個(gè)周期時(shí)亦無顯著差異（分別為8.6%對0合48.6%對37.3%）；安全性結(jié)果顯示，2組無顯著差異。關(guān)于晚期結(jié)直腸癌，在阿帕替尼I期研究中ORR和DCR分別為6.3%和53.1%，超過了瑞戈非尼在III期研究CORRECT研究中的表現(xiàn)（分別為1.0%和41.0%），在II期研究中，阿帕替尼500 mg qd和750 mg qd的ORR為0，而DCR分別達(dá)50.0%和30.0%，合并I、II期資料后分析，阿帕替尼在結(jié)直腸癌三線治療中具有進(jìn)一步開發(fā)潛力，保守估算OS可達(dá)8.8個(gè)月；安全性方面，重度高血壓、蛋白尿和手足綜合征的發(fā)生率均不超過30%。阿帕替尼在治療晚期三陰乳腺癌的II期研究中，中位OS可達(dá)10.6個(gè)月，中位PFS為3.3個(gè)月，ORR為10.7%，常見3/4級治療相關(guān)不良事件為手足皮膚反應(yīng)、蛋白尿、高血壓、血小板減少、白細(xì)胞減少等。
作為國內(nèi)為數(shù)不多原研抗腫瘤新藥，在中國專家的共同努力下，阿帕替尼在臨床上積累了越來越多的臨床實(shí)踐和臨床數(shù)據(jù)。阿帕替尼也越來越為國內(nèi)腫瘤專家所重視。
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