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目前，針對CTLA-4、PD-1及PD-L1的Checkpoint類藥物在各種腫瘤的治療中運用得如火如荼，也取得了令人鼓舞的效果，但其不良反應或并發(fā)癥也不容忽視。 編譯：廣東省中醫(yī)院腫瘤科 楊小兵 來源：醫(yī)學界腫瘤頻道 細胞毒T淋巴細胞相關抗原4（CTLA-4，CD152）、程序性死亡受體1（PD-1）、淋巴細胞活化基因 -3(LAG-3,CD223)及T細胞免疫球蛋白及黏蛋白結構域分子3（TIM-3）均為免疫Checkpoint負調(diào)節(jié)分子，它們通過負調(diào)控免疫系統(tǒng)而防止自身免疫性疾病的發(fā)生。近年的研究發(fā)現(xiàn)用單克隆抗體阻抑這些細胞表面的分子蛋白起到了明顯的抗腫瘤作用，但同時也伴隨免疫相關的不良反應（irAEs)的發(fā)生。目前，腫瘤免疫治療Checkpoint類藥物主要有抑制CTLA-4的藥物易普利姆瑪（Ipilimumab）和Tremelimumab，抑制PD-1的Pembrolizumab和Nivolumab，抑制PD-L1的MPDL3280A等[1]。下面對這些藥物的不良反應進行闡述。 1、CTLA-4抗體 目前抑制CTLA-4的藥物主要易普利姆瑪（Ipilimumab）和Tremelimumab，兩藥早期主要用于黑色素瘤。 易普利姆瑪（Ipilimumab）是人源化針對CTLA-4 IgG1的高親和力單克隆抗體，早期主要用于轉(zhuǎn)移性黑色素瘤[2]及腎細胞癌[3]，其irAEs主要是結腸炎、皮炎、肝炎及內(nèi)分泌疾?。ㄈ缂谞钕傺住⒋贵w炎和腎上腺炎）。2010年發(fā)表于《新英格蘭雜志》的研究用Ipilimumab聯(lián)合gp100肽疫苗治療一線方案進展后的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤，聯(lián)合治療組較gp100肽疫苗單藥能延長4個月生存時間，聯(lián)合治療組3-4度不良反應發(fā)生率高于單藥組（10%-15% VS 3%），最常見的irAEs是腹瀉（27%-31%）、皮膚毒性（40%-43.5%，包括瘙癢、皮疹、白癲風等）、內(nèi)分泌疾病（3.9%-7.6%，包括甲狀腺機能減退、腎上腺機能不全、垂體機能減退）[4]。 Tremelimumab是與CTLA-4 IgG2具有高度親和力的單克隆抗體，早期研究主要用于轉(zhuǎn)移性黑色素瘤[5]，主要不良反應包括結腸炎、皮炎（皮疹等）和內(nèi)分泌疾病（如甲狀腺功能減退、下丘腦和垂體功能減退、腎上腺功能不全）。另一項重要研究比較Tremelimumab與達卡巴嗪治療晚期黑色素瘤的療效[6]，Tremelimumab的中位生存時間優(yōu)于化療組（12.6個月VS10.7個月），Tremelimumab的不良反應主要是結腸炎（18%，3度或4度）、內(nèi)分泌疾病（7%，其中甲狀腺功能減退5%，垂體炎2%，），胰腺炎及肝炎（<1%），13%患者因不良反應而終止研究。 2、PD1抗體 Pembrolizumab和Nivolumab均能抑制PD-1而抗腫瘤。 Pembrolizumab (曾叫l(wèi)ambrolizumab和 MK-3475)是一種新型人源化IgG4單克隆抗體，通過作用于PD-1提升人體免疫力而抑制腫瘤細胞生長。早期主要用Pembrolizumab治療晚期黑色素瘤。2013年發(fā)表于《新英格蘭雜志》的研究用不同劑量（2 mg/kg 每3周, 10 mg/kg 每3周, 10 mg/kg 每2周）的Pembrolizumab治療黑色素瘤[7]，藥物整體耐受性良好，79%患者發(fā)生藥物相關性不良反應，3-4度不良反應僅為12%，未見藥物相關性死亡。最常見的不良反應是乏力（36%）、腹瀉（16%）、瘙癢（24%）、皮疹（20%）、白癜風（11%），其他不良反應包括甲狀腺功能減退、ALT和AST升高、肌肉疼痛、咳嗽、呼吸困難，罕見的不良反應為自身免疫性肝炎、胰腺炎、肺炎和腎功能不全。 Nivolumab也是人源化IgG4單克隆抗體，作用機制與Pembrolizumab相似。早期也是用于治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤[8](目前也用于晚期非小細胞肺癌)，在劑量爬坡試驗中（0.1, 0.3, 1.0, 3.0,10 mg/kg），各個劑量的客觀反應率為19%-41%，大部分病人對藥物耐受性良好，5%患者因藥物不良反應而中止治療，最常見的不良反應是乏力、皮疹、腹瀉、瘙癢癥、食欲減少和嘔吐，11%患者為3-4度。最常見的irAEs是肺炎、白癜風、結腸炎、肝炎、 垂體炎和甲狀腺炎，研究觀察到1%藥物相關性死亡。 3、PD-L1抗體 PD-L1的單抗主要有MPDL3280A和Nivolumab，Nivolumab的不良反應前文已介紹。 MPDL3280A能作用于PD-L1而抑制腫瘤，早期研究主要用于黑色素瘤[9]，其不良反應與PD-1單抗類似，常見的不良反應為乏力(59%)、腹瀉(30%)、瘙癢(25%)、發(fā)熱(21%)、關節(jié)痛(16%)、AST升高(16%)和皮疹(16%)。MPDL3280A的最終結果尚未公布。 4、CTLA-4抗體聯(lián)合PD-1抗體 2010年發(fā)表于《新英格蘭雜志》的研究用Ipilimumab聯(lián)合Nivolumab治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤[10]，該研究將患者分為4組：0.3 mg/kg Nivolumab 3 mg/kg Ipilimumab；1 mg/kg Nivolumab 3 mg/kg Ipilimumab；3 mg/kg Nivolumab 3 mg/kg Ipilimumab；3 mg/kg Nivolumab 1 mg/kg Ipilimumab，98%患者出現(xiàn)不同程度的不良反應，最常見的是皮疹(55%)、瘙癢(47%)、乏力(38%)和腹瀉(34%)，72%為3-4度不良反應， 主要不良反應為脂肪酶升高（13%）、AST升高（13%），ALT升高（11%），49%出現(xiàn)嚴重不良反應，主要為肝臟、胃腸道及腎臟毒副反應，極少數(shù)患者出現(xiàn)肺炎和葡萄膜炎。今年《新英格蘭雜志》發(fā)表的發(fā)表了Ipilimumab（3 mg/kg）聯(lián)合Nivolumab（1 mg/kg）一線治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的III期臨床研究結果[11]，聯(lián)合治療組3-4度不良反應的發(fā)生率為54%，多數(shù)毒性反應在給予免疫調(diào)節(jié)藥物后可以緩解。 整體而言，作用于CTLA-4、PD-1及PD-L1的Checkpoint類藥物安全性良好，雖然在抑制腫瘤的同時也誘導自身免疫性疾病發(fā)生，但經(jīng)過I期臨床研究篩選最佳劑量后3-4度不良反應的發(fā)生率不高。CTLA-4單抗3-4度不良反應的發(fā)生率高于PD-1及PD-L1單抗，PD-1及PD-L1單抗的結腸炎和內(nèi)分泌疾病的發(fā)生率高于CTLA-4單抗。Checkpoint類藥物雖然有自身免疫等不良反應，但其不良反應通過對癥治療、激素補充及免疫調(diào)節(jié)藥物得到控制或緩解。 參考文獻： [1]Haanen JB, Thienen Hv, Blank CU.Toxicity patterns with immunomodulating antibodies and their combinations.Semin Oncol. 2015;42:423-428. [2]O’Day, S., Urba, W., Powderly, J. et al. Phase I/II study of ipilimumab for patients with metastatic melanoma. J Clin Oncol. 2008; 26: 5950-5956. [3]Beck, K.E., Blansfield, J.A., Tran, K.Q. et al. Enterocolitis in patients with cancer after antibody blockade of cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4. J Clin Oncol. 2006; 24: 2283-2289. [4]Hodi, F.S., O’Day, S.J., Sosman, J.A. et al. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med. 2010; 363: 711-723. [5]Kirkwood, J.M., Lorigan, P., Hersey, P. et al. Phase II trial of tremelimumab (CP-675,206) in patients with advanced refractory or relapsed melanoma. Clin Cancer Res. 2010; 16: 1042-1048. [6]Ribas, A., Kefford, R., Marshall, M.A. et al. Phase III randomized clinical trial comparing tremelimumab with standard-of-care chemotherapy in patients with advanced melanoma. J Clin Oncol. 2013; 31: 616-622. [7]Hamid, O., Robert, C., Hodi, F.S. et al. Safety and tumor responses with lambrolizumab (anti-PD-1) in melanoma. N Engl J Med. 2013; 369: 134-144. [8]Topalian, S.L., Hodi, F.S., Brahmer, J.R. et al. Safety, activity, and immune correlates of anti-PD-1 antibody in cancer. N Engl J Med. 2012; 366: 2443-2454. [9]Hamid, O., Sosman, J., Lawrence, D. et al. Clinical activity, safety, and biomarkers of MPDL3280A, an engineered PD-L1 antibody in patients with locally andvanced or metastatic melanoma (mM). J Clin Oncol. 2013; : 31. [10]Wolchok, J.D., Kluger, H., Callahan, M.K. et al. Nivolumab plus ipilimumab in advanced melanoma. N Engl J Med. 2013; 369: 122-133. [11]Michael A. Postow, Jason Chesney, Anna C. Pavlick, et al. Nivolumab and Ipilimumab versus Ipilimumab in Untreated Melanoma. N Engl J Med. 2015; 372: 2006-2017.
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