作者：Vv

目前，免疫聯(lián)合化療已經(jīng)是許多晚期腫瘤一線治療的標(biāo)準(zhǔn)方案，伴隨著CTLA-4抑制劑聯(lián)合PD-1/PD-L1抑制劑在不同癌癥領(lǐng)域臨床治療的發(fā)展，以及越來(lái)越多免疫聯(lián)合化療臨床數(shù)據(jù)的對(duì)比，引發(fā)了人們新的思考——免疫治療到底需不需要聯(lián)合化療？

首先，我們來(lái)回顧幾項(xiàng)經(jīng)典的免疫臨床研究。

CCTG BR43

CCTG BR43是一項(xiàng)Durvalumab （抗PD-L1單抗）聯(lián)合 Tremelimumab （抗CTLA-4單抗）伴或不伴有鉑類化療在轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者中隨機(jī)II期試驗(yàn)。

這項(xiàng)研究納入了301名（實(shí)際297名患者可供觀察）未接受過(guò)治療的 EGFR 或 ALK陰性轉(zhuǎn)移性 NSCLC 患者，隨機(jī) (1:1) 接受 Durvalumab 加 Tremelimumab 治療，聯(lián)合或不聯(lián)合鉑類雙藥化療，主要終點(diǎn)是總生存期（OS），次要終點(diǎn)是無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）、總體反應(yīng)率（ORR）和安全性。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，在 IV 期 NSCLC 的一線治療中Durvalumab 加 Tremelimumab 的基礎(chǔ)上加入化療與單獨(dú)使用 Durvalumab 加 Tremelimumab 相比，并沒(méi)有顯著提高生存期（中位 OS：16.6 個(gè)月對(duì)比14.1 個(gè)月），但卻顯著延長(zhǎng)了無(wú)進(jìn)展生存期（中位 PFS ：7.7 個(gè)月對(duì)比 3.2 個(gè)月）。伴有化療組的 ORR 為 42.4%，而單純雙免疫組的ORR 為 29.3%。

相關(guān)毒副作用對(duì)比，化療加免疫治療組發(fā)生≥3 級(jí)不良事件的患者百分比為 82%，免疫治療組為 70%。

值得注意的是，PD-L1 表達(dá)和 TMB 的探索性分析顯示對(duì) OS 沒(méi)有顯著差異。

CheckMate227

CheckMate227是一項(xiàng)Nivolumab聯(lián)合Ipilimumab治療晚期非小細(xì)胞肺癌隨機(jī)、開(kāi)放III期試驗(yàn)。

試驗(yàn)顯示，與化療相比無(wú)論P(yáng)D-L1表達(dá)狀態(tài)，Nivolumab聯(lián)合Ipilimumab顯著延長(zhǎng)了腫瘤患者的總生存期(OS)。

經(jīng)過(guò)最少4年的隨訪數(shù)據(jù)顯示，所有患者停止免疫治療≥2年，一線Nivolumab + Ipilimumab在晚期NSCLC患者中繼續(xù)顯示出持久的長(zhǎng)期療效。沒(méi)有發(fā)現(xiàn)新的安全信號(hào)。免疫介導(dǎo)的AEs發(fā)生早，并在基于指南的管理下迅速解決，在所有隨機(jī)患者中，因免疫相關(guān)毒性而停用Nivolumab + Ipilimumab并沒(méi)有影響患者的長(zhǎng)期獲益。

KEYNOTE-024

2021年7月，美國(guó)《臨床腫瘤學(xué)雜志》（JCO）刊登了KEYNOTE-024的完整研究結(jié)果，對(duì)于PD-L1高表達(dá)（PD-L1 TPS ≥ 50%）的驅(qū)動(dòng)基因陰性晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），帕博利珠單抗單藥和化療一線治療的中位總生存期（OS）分別為26.3個(gè)月和13.4個(gè)月（HR=0.62；95% CI：0.48 ~ 0.81），5年生存率分別為31.9%和16.3%，這意味著在 PD-L1 TPS ≥ 50% 人群中，使用帕博利珠單抗一線單藥治療，約有 1/3 的患者能夠持續(xù)生存超過(guò) 5 年以上。

數(shù)據(jù)顯示，完成兩年治療的患者， 5 年生存率高達(dá) 81%，是總體人群 31.9% 的生存率的兩倍以上；同時(shí)，完成兩年治療的患者有 82% 獲得腫瘤客觀緩解（ORR），其中 10% 達(dá)到 CR，72% 獲得 PR。

主編評(píng)語(yǔ)

在以往的臨床研究中，我們不難發(fā)現(xiàn)，如果不論P(yáng)D-L1表達(dá)狀態(tài)時(shí)，單獨(dú)接受免疫治療的患者早期的生存期曲線與化療患者的早期生存期總是糾纏不清，無(wú)法分離，有的時(shí)候甚至更低，尋求明確的生物標(biāo)記物指導(dǎo)方案非常重要。

在CheckMate 9LA試驗(yàn)中，兩組的OS、PFS曲線在早期就分離，沒(méi)有交叉，這意味著雙免疫治療中加入化療可能會(huì)使那些在治療開(kāi)始時(shí)沒(méi)有從免疫治療中獲益的患者，短期受益。由于腫瘤抗原的異質(zhì)性可能會(huì)使免疫治療受限，因此通過(guò)聯(lián)合化療釋放抗原，誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡，可以上調(diào)腫瘤細(xì)胞上的PD-L1表達(dá)，激活腫瘤的免疫反應(yīng)，即使是低劑量的化療也有可能促發(fā)這種協(xié)同作用。由此可見(jiàn)，無(wú)論是POSEIDON,還是CheckMate 9LA、CCTG BR43都可以證實(shí)，雙免疫治療中加入化療（即使降低周期、劑量），能夠?qū)δ切﹩为?dú)免疫治療無(wú)應(yīng)答的患者帶來(lái)短期的獲益。

結(jié)合KEYNOTE-024和KEYNOTE-598試驗(yàn)來(lái)看，與帕博利珠單抗聯(lián)合安慰劑組對(duì)比，帕博利珠單抗聯(lián)合伊匹單抗并沒(méi)有增加PD-L1高表達(dá)晚期非小細(xì)胞肺癌患者的生存期獲益，反而增加了更多毒性。因此，當(dāng)單獨(dú)鎖定PD-L1高表達(dá)人群時(shí)，去化療單免疫的療效非常顯著，PD-L1表達(dá)作為非小細(xì)胞肺癌免疫療效預(yù)估生物標(biāo)志物，發(fā)揮著重要的作用，可以讓治療更精準(zhǔn)。

綜上所述，小編認(rèn)為，免疫相關(guān)生物標(biāo)記提示獲益甚低的患者（如PD-L1陰性、TMB低），通過(guò)雙免疫+化療可能會(huì)帶來(lái)短期的療效，介于PD-L1陰性鱗癌患者在CheckMate 9LA試驗(yàn)中表現(xiàn)了最好的HR數(shù)據(jù)，該類患者可能是免疫聯(lián)合化療的獲益人群；對(duì)于那些不適合化療的患者，雙免疫組無(wú)論表達(dá)（即使低表達(dá)）也取得了良好的數(shù)據(jù)；而有明確免疫獲益患者（PD-L1 TPS ≥ 50%），試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，長(zhǎng)期生存率并不受“是否聯(lián)合治療”影響，即不需要過(guò)度聯(lián)合化療，也不需要CTLA-4/白介素系列的加持，單免疫也可以持續(xù)有效，活得久甚至是達(dá)到CR，不推薦雙免疫或聯(lián)合化療方案。