目前，短效β2 受體激動(dòng)劑（SABA）在臨床上只是用于哮喘急性發(fā)作時(shí)的對(duì)癥治療。雖然長(zhǎng)效抗毒蕈堿樣舒張劑（LAMA）作為 COPD 維持用藥的地位早已確立，但是其在哮喘中的應(yīng)用價(jià)值究竟如何，目前還不明確。來(lái)自美國(guó)紐約西奈山醫(yī)學(xué)院的 Linda Rogers 就以上問(wèn)題結(jié)合最新文獻(xiàn)進(jìn)行了綜述，文章發(fā)表于 2015 年 1 月的《Curr Opin Pulm Med》雜志上。

引言

支氣管舒張劑在哮喘的急性發(fā)作以及維持治療上具有重要的地位。在現(xiàn)有的支氣管舒張劑中，β2 受體激動(dòng)劑被指南視為一線(xiàn)用藥。短效β2 受體激動(dòng)劑（SABA）比如硫酸沙丁胺醇，被推薦為門(mén)診或者住院哮喘患者急性發(fā)作時(shí)的緩解用藥。

只有當(dāng)患者使用足量吸入糖皮質(zhì)激素（ICS）后仍然無(wú)法有效控制癥狀時(shí)，加用可吸入的長(zhǎng)效β2 受體激動(dòng)劑（LABA）例如沙美特羅以及福莫特羅才會(huì)起效。在這種情況下如果要達(dá)到完全控制的目標(biāo)，常規(guī)聯(lián)合使用 ICS 加 LABA，可以改善患者肺功能，緩解其癥狀，減少急性發(fā)作的次數(shù)以及降低 ICS 的用量。

然而，哮喘患者使用 LABA 的長(zhǎng)期安全性受到了質(zhì)疑，美國(guó)食品藥品管理局（FDA）推薦在哮喘患者的癥狀得到控制后，應(yīng)從其治療方案中撤除此類(lèi)藥物。此外，有一些哮喘患者即使使用了中等量的 ICS 加 LABA，依然不能夠有效控制其癥狀。

可吸入的抗膽堿能藥物是另一種支氣管舒張劑，主要用于慢性阻塞性肺疾?。–OPD）患者的管理。短效抗膽堿能藥物（SAMA）比如異丙托溴銨，主要限于用來(lái)緩解成人或者兒童哮喘患者急性發(fā)作時(shí)的癥狀，尤其是要與 SABA 聯(lián)合使用。

最近有一些研究評(píng)價(jià)了長(zhǎng)效抗毒蕈堿樣舒張劑（LAMA）如噻托溴銨，作為慢性哮喘患者維持用藥的價(jià)值。

哮喘患者可使用抗膽堿能藥物的理由

副交感神經(jīng)通過(guò)外周的抗膽堿能受體信號(hào)通路，來(lái)調(diào)節(jié)過(guò)敏性疾病（包括哮喘）患者的氣道口徑和氣道炎癥。其作用的效應(yīng)組織包括氣道的平滑肌和粘液腺體。膽堿能活性增強(qiáng)是氣道平滑肌收縮的主要驅(qū)動(dòng)因素，對(duì)于哮喘患者而言氣道平滑肌收縮增強(qiáng)是導(dǎo)致其癥狀的主要原因。

更重要的是，大多數(shù)哮喘患者因?yàn)槟憠A能活性增加和氣道平滑肌肥大會(huì)產(chǎn)生氣道高反應(yīng)性。另外，副交感神經(jīng)通路還可以調(diào)節(jié)炎癥細(xì)胞和其他的非炎癥細(xì)胞包括成纖維細(xì)胞，共同導(dǎo)致氣道炎癥以及氣道重塑。

動(dòng)物和人體實(shí)驗(yàn)都清楚的顯示了阻斷肺部膽堿能神經(jīng)活性的好處，不僅是通過(guò)調(diào)節(jié)氣道收縮來(lái)改善肺功能，而且可以發(fā)揮非支氣管舒張的作用，包括減少粘液分泌和減輕氣道高反應(yīng)性。

抗膽堿能藥物的藥理學(xué)

肺部有 5 種毒蕈堿樣受體，分別是 M1，M2，M3，M4 和 M5，然而只有 M1，M2，M3 可以發(fā)揮作用。在副交感神經(jīng)節(jié)中毒蕈堿樣受體密度最高，其次是粘液腺，平滑肌和神經(jīng)纖維。吸入抗膽堿能藥物（也叫做吸入毒蕈堿樣拮抗劑），可作用于這些受體，被用來(lái)治療氣道疾病的歷史已經(jīng)很長(zhǎng)了。

早在 17 世紀(jì)，印度藥典就推薦吸入具有抗膽堿能作用的植物生物堿藥物比如顛茄和曼陀羅，來(lái)治療各種包括哮喘在內(nèi)的氣道痙攣。19 世紀(jì)早期，抗膽堿能生物堿被引入歐洲和美國(guó)，以阿托品或者曼陀羅雪茄、香煙的形式治療急性哮喘。

然而，使用這類(lèi)制劑最主要的擔(dān)憂(yōu)在于其安全性，尤其是阿托品這類(lèi)叔胺類(lèi)復(fù)合物，可以輕松的透過(guò)血腦屏障。對(duì)其安全性的擔(dān)憂(yōu)使得人們開(kāi)發(fā)出了合成的季胺類(lèi)化合物，在吸入給藥時(shí)幾乎不透過(guò)血腦屏障。

異丙托溴銨是一種作用時(shí)間相對(duì)較短的藥物，一般只有 4 到 8 小時(shí)?？梢酝ㄟ^(guò)定量吸入器（MDI）或者氣霧劑的方式給藥。另外，它與沙丁胺醇放在同一個(gè)裝置中制成的聯(lián)合制劑可以作為 COPD 的維持用藥。在哮喘治療中其主要局限于控制急性發(fā)作時(shí)的癥狀。

2000 年早期出現(xiàn)了噻托溴銨，其作用時(shí)間至少為 24 小時(shí)，因此作為 COPD 維持用藥時(shí)推薦每日一次給藥。噻托溴銨可以通過(guò)干粉劑（DPI）的形式吸入，但最近出現(xiàn)了軟霧吸入劑（SMI）這一種新的給藥方式。

最近，許多新型的 LAMA 也被批準(zhǔn)進(jìn)入臨床（aclidinium，glycopyrinium，umeclidinium），他們可以每日兩次或者每日一次給藥，單獨(dú)或者聯(lián)合吸入 LABA 治療 COPD。

短效抗膽堿能藥物在哮喘急性發(fā)作和慢性管理中的臨床價(jià)值

短效抗膽堿能支氣管舒張劑通常被用于兒童和成人哮喘急性發(fā)作時(shí)的對(duì)癥治療。在 SABA 的基礎(chǔ)上加用異丙托溴銨治療哮喘急性發(fā)作的系統(tǒng)性回顧顯示，聯(lián)合用藥只能適度改善患者的肺功能，但卻可以顯著的減少住院次數(shù)。

成人或者兒童哮喘患者只有在中至重度發(fā)作時(shí)才能從聯(lián)合用藥中獲益。兒童患者的使用獲益只限于急診用藥，住院后兩種支氣管舒張劑聯(lián)用，并沒(méi)有顯示出可以減少住院天數(shù)，或者改善其他臨床預(yù)后的效果，因此不做推薦。

慢性成人哮喘患者使用 SAMA 通常局限于無(wú)法耐受 SABA 的患者，或者作為具有潛在心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)患者的替代治療。成人哮喘患者的研究發(fā)現(xiàn)，雖然 SAMA 在改善患者呼吸困難評(píng)分和呼氣峰流速（PEF）方面具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著差異，但是其作用很小，幾乎沒(méi)有什么臨床價(jià)值。

與 SABA 相比，SAMA 通常被認(rèn)為起效更慢，并且舒張支氣管的作用稍弱。但是最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，這兩種支氣管舒張劑在哮喘患者進(jìn)行支氣管舒張實(shí)驗(yàn)時(shí)，對(duì)改善 FEV1 的效果類(lèi)似，從而對(duì)這一觀點(diǎn)提出了質(zhì)疑。有關(guān) SAMA 的心血管安全性方面的數(shù)據(jù)比較矛盾，與 SABA 相比，在高風(fēng)險(xiǎn)人群中，其預(yù)期的安全性還不清楚。

這些尚未發(fā)表的數(shù)據(jù)顯示聯(lián)合使用 SABA 和 SAMA 可以增強(qiáng)其心血管作用。聯(lián)合用藥可以產(chǎn)生更強(qiáng)的支氣管舒張作用，但是其臨床價(jià)值還不清楚。即使存在很大局限性的合并分析也發(fā)現(xiàn)，反對(duì)常規(guī)聯(lián)合使用 SABA 和 SAMA 治療哮喘還是可以有些許的獲益。

長(zhǎng)效抗膽堿能藥物在單用 ICS 無(wú)法有效控制的患者中的臨床價(jià)值

盡管已經(jīng)使用最大劑量的 ICS 加 LABA，仍有 25-38% 的哮喘患者未達(dá)到控制。對(duì)于已經(jīng)升級(jí)到全球哮喘防治倡議（GINA）第 4、5 級(jí)控制用藥的患者來(lái)說(shuō)，還可以選擇加用的藥物包括：白三烯調(diào)節(jié)劑，茶堿，抗 IgE 單克隆抗體，口服激素以及支氣管熱塑成形術(shù)，

這些治療有不少問(wèn)題比如效果有限，價(jià)格昂貴，難以獲得，使用不便或者有嚴(yán)重的副作用。無(wú)論是 FDA 還是歐洲藥品管理局都沒(méi)有批準(zhǔn)最新的指南推薦 LAMA 作為哮喘的升級(jí)治療。無(wú)論如何，一些原創(chuàng)性研究還是提示我們，對(duì)于嚴(yán)重哮喘或者哮喘 -COPD 重疊綜合征的患者使用 LAMA 可能獲益。

有研究針對(duì)單用 ICS 無(wú)法達(dá)到控制的哮喘患者，或聯(lián)合使用 ICS 加 LABA 無(wú)法控制的重癥哮喘患者，加用長(zhǎng)效抗膽堿能支氣管舒張劑來(lái)治療。成人未控制哮喘的噻托溴銨升級(jí)治療（TALC），是一項(xiàng)三向、雙盲、三模擬交叉實(shí)驗(yàn)，

針對(duì)盡管使用中到大量的 ICS 癥狀仍未有效控制且 FEV1<70% 的哮喘患者，比較治療上加用噻托溴銨和將 ICS 劑量翻倍（主要優(yōu)勢(shì)比較），或者加用噻托溴銨與加用沙美特羅（次要非劣效性比較）之間的差異。

加用噻托溴銨組在主要終點(diǎn)，上午 PEF 以及次要終點(diǎn)（FEV1、癥狀評(píng)分以及哮喘控制的天數(shù)）上都優(yōu)于將 ICS 劑量翻倍組。在上午 PEF 和其他終點(diǎn)上噻托溴銨都不劣于沙美特羅。

一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、交叉研究觀察了噻托溴銨和安慰劑比較，對(duì)于未控制的重癥哮喘患者的安全性和療效。盡管實(shí)驗(yàn)中患者還是使用了大劑量的 ICS 加 LABA，在 FEV1 的峰值、主要終點(diǎn)等指標(biāo)上，積極治療組還是優(yōu)于安慰劑組。

有趣的是，在癥狀和健康狀態(tài)上沒(méi)有觀察到顯著的差異，加用 SABA 也只能獲得很小且不具有顯著意義的差異。對(duì)于特殊的β2 受體基因型的哮喘患者，由于擔(dān)心 LABA 可能具有的副作用，Bateman 等將具有這種基因型且單用 ICS 無(wú)法有效控制的哮喘患者挑選出來(lái)，用 LAMA 代替 LABA 進(jìn)行治療。

這一研究發(fā)現(xiàn)，每周上午用藥前患者 PEF 的均值（其主要終點(diǎn)），在維持 ICS 加 LABA 以及將 LABA 換成 LAMA 兩組之間沒(méi)有差異。其他的終點(diǎn)在噻托溴銨組和 LABA 組之間也很相似，提示這兩種藥物對(duì)于單用 ICS 無(wú)法有效控制的哮喘患者療效類(lèi)似。

LAMA 作為 ICS 加 LABA 無(wú)法有效控制的哮喘患者三聯(lián)用藥的臨床價(jià)值

兩個(gè)包含有 800 名患者的重復(fù)的隨機(jī)對(duì)照研究，比較了 LAMA 和安慰劑對(duì)重癥哮喘患者的作用，其重癥的定義為患者常規(guī)使用中等劑量 ICS 加 LABA 時(shí)，在吸入支氣管舒張劑后 FEV1 仍然低于 80% 預(yù)計(jì)值，并且入組前一年至少有一次哮喘的急性發(fā)作。

在 ICS-LABA 的基礎(chǔ)上加用 LAMA 后，作為主要終點(diǎn)的 FEV1 顯著提高了，而且第一次急性發(fā)作的時(shí)間也延長(zhǎng)了（按照美國(guó)胸科醫(yī)師協(xié)會(huì)和歐洲呼吸病學(xué)會(huì)的定義）。在治療的 48 周內(nèi) 15 名需要預(yù)防急性發(fā)作的患者，需要口服激素來(lái)控制急性發(fā)作的次數(shù)減少了 21%。

有趣的是，兩組在沒(méi)有癥狀的天數(shù)，或者 SABA 的使用上沒(méi)有差異，在哮喘評(píng)分比如哮喘控制量表（ACQ）或者哮喘生活質(zhì)量量表（AQLQ）上，連最小的臨床顯著性差異也沒(méi)有觀察到。

伴隨這個(gè)研究同時(shí)發(fā)表的社論，提出了通過(guò)肺部給藥器使用噻托溴銨對(duì)心血管系統(tǒng)安全性的擔(dān)憂(yōu)，但是當(dāng) Tiospir 研究發(fā)現(xiàn)噻托溴銨沒(méi)有增加心血管系統(tǒng)的副作用后，相關(guān)的擔(dān)憂(yōu)也減少了。

最近發(fā)表了一篇關(guān)于抗膽堿能藥物治療哮喘的系統(tǒng)性回顧，共納入了 5 個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究和兩個(gè)開(kāi)放標(biāo)簽的非對(duì)照研究，但是其在數(shù)據(jù)庫(kù)中和數(shù)據(jù)分析時(shí)排除了那些患者數(shù)量少和設(shè)計(jì)時(shí)均質(zhì)性不一的研究。截止到現(xiàn)在，在 ICS-LABA 的基礎(chǔ)上加用 LAMA 的優(yōu)點(diǎn)，還沒(méi)有和白三烯調(diào)節(jié)劑，奧馬珠單抗或者茶堿等做過(guò)直接的比較。

目前為止，研究人員尚無(wú)法確定哪些哮喘患者可以從加用 LAMA 的治療中獲益。大部分研究都選擇至少使用了中等量的 ICS 后仍然有氣流受限的患者。一個(gè)原創(chuàng)性研究發(fā)現(xiàn)β2 激動(dòng)劑中的單核苷酸多肽 Arg16Gly 與肺功能對(duì)噻托溴銨的反應(yīng)相關(guān)。

在隨后發(fā)表的文獻(xiàn)中，TALC 研究的作者評(píng)估了一項(xiàng)事先設(shè)定的假說(shuō)，即患者基線(xiàn)時(shí)對(duì)單用 SABA 或者 SAMA 有反應(yīng)，可以用來(lái)預(yù)測(cè)其對(duì)相應(yīng)的長(zhǎng)效制劑的反應(yīng)。多少有些意外的是，對(duì) SABA 而不是 SAMA 有快速反應(yīng)的患者，以及膽堿能樣效果（可以通過(guò)觀察心律變慢）更明顯的患者，可以預(yù)測(cè)其使用噻托溴銨會(huì)有肺功能的改善。

其他的人口學(xué)因素（種族、性別、BMI）和哮喘特征（特異性、血清 IgE 水平、痰嗜酸細(xì)胞計(jì)數(shù)、FeNO、哮喘病程）都無(wú)法用來(lái)預(yù)測(cè)是否會(huì)有顯著的反應(yīng)。大多數(shù)已經(jīng)發(fā)表的研究中，LAMA 都沒(méi)有減少 SABA 的使用頻率，或者改善患者主觀的結(jié)果比如像 ACQ 或者哮喘控制測(cè)試（ACT），

盡管各研究中都相對(duì)一致的報(bào)告患者肺功能有改善。這些研究提示我們，LAMA 在對(duì)肺功能的作用和癥狀的影響之間，還不具有顯著臨床意義的關(guān)聯(lián)，或者我們目前使用的以患者為中心的結(jié)局評(píng)分，對(duì)發(fā)現(xiàn)疾病嚴(yán)重程度的改變上不敏感。

結(jié)論

我們可以得出結(jié)論，無(wú)論是單用 ICS 或者聯(lián)合使用 ICS-LABA，加用噻托溴銨都可以改善患者的肺功能。使用噻托溴銨作為維持用藥可以減少 ICS 的用量，或者替代 LABA 作為與 ICS 聯(lián)合的維持用藥。直到這篇綜述發(fā)表時(shí)，大型的隨機(jī)對(duì)照研究都是檢驗(yàn)噻托溴銨對(duì)哮喘的療效，而沒(méi)有涉及其他的 LAMA。

然而，目前正在積極研究抗膽堿能藥物在哮喘治療中所能發(fā)揮的更大價(jià)值，查詢(xún) clinicaltrials.gov 會(huì)找到不少 LAMA 治療哮喘的注冊(cè)研究，包括針對(duì)成人不同嚴(yán)重程度的哮喘，兒童和青少年患者，作為與 ICS、LABA 聯(lián)合“三聯(lián)用藥”，以及與其他藥物的不同組合。