作者：鄭瑞丹，陳建能（漳州市正興醫(yī)院）

來源：中國醫(yī)學(xué)前沿雜志（電子版） 醫(yī)學(xué)界轉(zhuǎn)載本文已獲得授權(quán)

　　妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥（ICP）是妊娠中、晚期特有的并發(fā)癥之一，至今病因尚未明確。臨床以皮膚瘙癢、膽汁酸水平升高和黃疸為主要特征，常在分娩后自發(fā)地迅速改善。ICP可導(dǎo)致急性胎兒缺氧、死胎、死產(chǎn)、早產(chǎn)、羊水胎糞污染等不良結(jié)局，導(dǎo)致圍生兒病死率和死亡率增加，現(xiàn)已引起產(chǎn)科、肝病科、消化科及感染病科醫(yī)師的高度重視。

1.流行病學(xué)　

　　近年來，ICP在世界各地均有報(bào)道，但不同國家、地區(qū)的流行情況不盡相同，總體發(fā)病率為0.8%～12.0%，呈明顯的地域和種族差異。智利是全球ICP高發(fā)地區(qū)，發(fā)病率為10%，近年來發(fā)病率已降至1.5%～4.0%。中國長江流域ICP發(fā)病率為1.0%～4.0%，其中成都為5.2%，為亞洲高發(fā)地區(qū)。ICP呈明顯的種族聚集性和家族傾向性，復(fù)發(fā)率較高。南美印第安混血兒的ICP發(fā)病率最高，約為30.0%。雙胎妊娠ICP發(fā)生率最高，多胎妊娠ICP發(fā)生率可達(dá)35.0%，雙胎妊娠時(shí)ICP發(fā)病率高與妊娠激素變化相關(guān)，國內(nèi)有妊娠6次，早產(chǎn)5次的報(bào)道，國外有妊娠14次，ICP復(fù)發(fā)6次的報(bào)道，少數(shù)患者甚至隨月經(jīng)周期而復(fù)發(fā)。ICP發(fā)病也呈明顯的季節(jié)性，其中冬季發(fā)病率較高，達(dá)30.0%。ICP的誤診率約為9.0%～30.0%，臨床多誤診為復(fù)發(fā)性劇吐或肝炎。

2.病因和發(fā)病機(jī)制　

　　ICP的發(fā)病原因目前尚未完全明了，近年來，通過大量研究認(rèn)為其發(fā)病可能與下列因素有關(guān)。

　　2.1　家庭及遺傳因素　ICP在某些獨(dú)立種群中發(fā)病率較高，且呈明顯的家族性、地域性及種族性，提示ICP可被遺傳。據(jù)報(bào)道，MDR3基因突變與ICP的發(fā)生密切相關(guān)。對MDR3 DNA序列分析時(shí)發(fā)現(xiàn)，546密碼14外顯子上存在C→A的移位。但也有學(xué)者認(rèn)為，ICP發(fā)生并不完全由基因決定。ICP妊娠女性與正常妊娠女性的ApoE等位基因的發(fā)生頻率相近。近年來，既往ICP發(fā)病率高的國家，如瑞士、芬蘭，其ICP發(fā)病率明顯下降。故目前認(rèn)為，ICP的發(fā)生是多因素共同作用的結(jié)果，環(huán)境因素也影響ICP的發(fā)病率。

　　尚有不少文獻(xiàn)報(bào)道，ICP呈家族傾向性。Reyes等發(fā)現(xiàn)智利的Arancanian印第安混血人種ICP發(fā)病率最高，提示該病可能與種族、遺傳有關(guān)。在一個(gè)5代50人易發(fā)生ICP的家族中，3代18歲以上者（包括男性）進(jìn)行口服固醇類激素激惹試驗(yàn)和組織相容性試驗(yàn)，結(jié)果表明ICP 的親代遺傳是按照孟德爾優(yōu)勢遺傳模式進(jìn)行的，家族中的男性可以是攜帶者，其為隱性表型。

　　2.2　外源性因素　ICP發(fā)病率呈季節(jié)性變化，提示飲食中一些外源性因素的出現(xiàn)和（或）減少在ICP的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。ICP在不同國家及地區(qū)的發(fā)病率存在很大差異。智利、瑞典等地ICP發(fā)病率較高，且呈季節(jié)性變化，冬季發(fā)病率明顯高于夏季；而在歐洲多數(shù)國家、北美及亞洲，ICP發(fā)病率較低，說明ICP發(fā)生可能受外界環(huán)境因素的制約。由于妊娠女性飲食的季節(jié)性變化，ICP妊娠女性血清硒水平低于正常值，而血清銅水平升高。對智利近10年ICP妊娠女性發(fā)病率與血清硒水平關(guān)系的研究發(fā)現(xiàn)，隨著血清硒水平升高，ICP發(fā)病率逐年降低，推測飲食中硒攝入不足可誘發(fā)妊娠女性發(fā)生ICP，并可決定其嚴(yán)重程度。血清硒是谷胱甘肽過氧化物酶的活性成分，機(jī)體缺乏硒時(shí)，谷胱甘肽過氧化物酶水平及活性降低，抗氧化系統(tǒng)與自由基間的平衡遭到破壞，使組織細(xì)胞生物膜結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變，引起組織細(xì)胞腫脹和反應(yīng)性增生。

　　2.3　免疫因素　近年來，關(guān)于ICP與機(jī)體免疫功能紊亂的研究取得了一些進(jìn)展，研究表明ICP患者血清中抗心磷脂抗體（ACA）顯著增多，ACA 是機(jī)體免疫識別過度和免疫應(yīng)答失調(diào)的結(jié)果，表明存在自身免疫反應(yīng)異常現(xiàn)象。ACA的靶抗原位于血管內(nèi)皮細(xì)胞、血小板等細(xì)胞膜上，ACA作用于靶細(xì)胞使毛細(xì)血管受到損傷，前列環(huán)素（PGI2）合成減少；同時(shí)激活血小板使其黏附聚集釋放血栓素A2（TXA2）；造成局部PGI2/TXA2失衡，導(dǎo)致全身血管張力增高，對縮血管物質(zhì)的反應(yīng)性升高，凝血機(jī)能亢進(jìn)，全身臟器缺血低氧；肝血竇內(nèi)皮細(xì)胞是血管內(nèi)皮的延伸，也可受到ACA 損害，導(dǎo)致肝血流減少，誘發(fā)ICP。

　　2.4　雌激素/ 黃體激素作用　目前不少學(xué)者認(rèn)為ICP的發(fā)生可能是由于妊娠后半期胎盤分泌大量雌激素和孕激素，干擾了妊娠女性肝細(xì)胞對膽鹽的攝入、轉(zhuǎn)運(yùn)和排泄，從而導(dǎo)致肝內(nèi)膽汁淤積。在動物實(shí)驗(yàn)中也發(fā)現(xiàn)應(yīng)用大劑量的雌激素可造成可逆性肝內(nèi)膽汁淤積，而孕激素可強(qiáng)化該作用，證實(shí)了雌激素可導(dǎo)致膽汁淤積。同時(shí)，也有研究發(fā)現(xiàn)孕激素和雌激素的部分代謝產(chǎn)物可影響膽鹽輸出泵（BSEP）的轉(zhuǎn)運(yùn)功能，從而導(dǎo)致膽汁酸過度蓄積，造成肝損傷。ICP一般多發(fā)生于妊娠晚期，此時(shí)雌激素分泌旺盛，雙胎妊娠時(shí)ICP發(fā)生率是單胎妊娠的5～6倍；而對于有口服避孕藥物史的女性，再次妊娠時(shí)其ICP復(fù)發(fā)率也較一般女性高得多。上述現(xiàn)象均提示雌激素水平過高可能是誘發(fā)ICP的原因。但也有學(xué)者對ICP妊娠女性與正常妊娠女性血雌激素、尿雌激素及其代謝產(chǎn)物進(jìn)行測定，發(fā)現(xiàn)ICP 妊娠女性血雌激素水平并不高于正常妊娠女性，提示ICP是肝臟對妊娠期生理性增加的雌激素及其代謝產(chǎn)物反應(yīng)過強(qiáng)所致。雌激素誘導(dǎo)膽汁淤積的具體機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。

　　正常情況下，膽汁酸主要在肝細(xì)胞內(nèi)由膽固醇轉(zhuǎn)化而來，并形成膽汁，該過程需要經(jīng)過兩步：肝細(xì)胞基側(cè)細(xì)胞膜的攝取和毛細(xì)膽管側(cè)細(xì)胞膜的分泌。其中，膽鹽、非膽鹽陰離子、陽離子及磷脂等溶質(zhì)在肝竇側(cè)被肝細(xì)胞主動攝入，經(jīng)細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)至毛細(xì)膽管側(cè)，再主動分泌至毛細(xì)膽管，溶質(zhì)主動轉(zhuǎn)運(yùn)形成滲透壓梯度使水分被動地進(jìn)入毛細(xì)膽管；膽汁酸由肝細(xì)胞分泌至膽小管，主要依賴肝細(xì)胞毛細(xì)膽管側(cè)的膽汁酸載體進(jìn)行主動運(yùn)輸，其中BSEP負(fù)責(zé)80%的膽鹽輸出。動物實(shí)驗(yàn)表明BSEP基因敲除鼠或干擾BSEP基因的轉(zhuǎn)運(yùn)功能將導(dǎo)致膽鹽轉(zhuǎn)運(yùn)減少，誘發(fā)持續(xù)性的肝內(nèi)膽汁淤積。因此，以上任一環(huán)節(jié)出現(xiàn)障礙均可導(dǎo)致肝內(nèi)膽汁淤積。目前的研究表明雌激素能影響膽汁流形成的各個(gè)環(huán)節(jié)。通過雌二醇（E2）處理動物后，可導(dǎo)致毛細(xì)膽管膜BSEP及Na＋/硫磺膽酸共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（NTCP）表達(dá)平行降低，減少肝細(xì)胞基膜自肝血竇攝取膽汁酸，表明雌激素在轉(zhuǎn)錄水平引起二者下調(diào)。因此E2可影響膽汁酸攝取和分泌，膽汁流出減少，導(dǎo)致膽汁淤積。此外，在ICP的發(fā)病機(jī)制中，黃體激素也發(fā)揮重要作用。ICP患者血清中黃體激素的硫酸化代謝物水平升高。法國的一項(xiàng)研究表明，黃體激素可能通過與轉(zhuǎn)運(yùn)硫酸化代謝物的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白相互作用而引發(fā)ICP，若采用熊去氧膽酸（UDCA）治療，可降低ICP患者血清中黃體激素代謝產(chǎn)物的水平。

　　2.5　膽汁生成的遺傳缺陷　ICP具有明顯的復(fù)發(fā)性及家族傾向性，其妊娠時(shí)的復(fù)發(fā)率高達(dá)50%～60%，家族中母女、姐妹間?？砂l(fā)病，該現(xiàn)象提示遺傳因素存在于ICP發(fā)病機(jī)制中。目前的研究表明，ICP可能與多個(gè)基因有關(guān)，主要包括多藥耐藥基因3（MDR3） 或ABCB4、BSEP 或ABCB11、ATP8B1等膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白基因。一般認(rèn)為，多種遺傳因素均可增加ICP 發(fā)病的危險(xiǎn)。Savander等通過對69例ICP患者進(jìn)行家族分析，對比有家族史和無家族史患者的臨床特征，發(fā)現(xiàn)16%的ICP患者家族結(jié)構(gòu)顯示顯性遺傳特征。ABCB4/MDR3基因位于染色體7q21，屬于ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族，能夠編碼磷脂輸出泵，ABCB4 主要在肝毛細(xì)膽管膜上高度表達(dá)，負(fù)責(zé)轉(zhuǎn)運(yùn)；當(dāng)卵磷脂ABCB4基因發(fā)生突變時(shí)，膽汁中卵磷脂常出現(xiàn)缺如或含量減少，不能結(jié)合具有溶細(xì)胞膜作用的疏水性膽汁酸鹽，致使肝細(xì)胞和毛細(xì)膽管上皮持續(xù)暴露于有毒的膽汁，導(dǎo)致膽管損傷，引起膽汁淤積。人類ABCB4 基因缺乏會導(dǎo)致Ⅲ型進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥（PFIC3 型），以血清γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（GGT）水平升高為主要特征，現(xiàn)已有較多報(bào)道顯示ICP通常發(fā)生于該基因的某一片斷雜合性缺失的女性中。與PFIC3型不同，嬰兒或兒童膽汁淤積疾病屬于PFIC1型，如Byler綜合征可表現(xiàn)為嬰兒和幼兒出現(xiàn)典型的膽汁淤積、瘙癢癥以及黃疸，血清GGT水平可正常或接近正常， 由ATP8B1基因突變所致。Mullenbach等發(fā)現(xiàn)，ICP患者存在ATP8B1基因雜合型堿基轉(zhuǎn)換（208G＞A及2599C＞T），并導(dǎo)致氨基酸序列改變。Painter等報(bào)道，ICP患者ATP8B1基因第2和7外顯子有氨基酸變異的情況（N45T和K203R），但突變的意義需要進(jìn)一步研究。也有少數(shù)研究提示BSEP變異可能導(dǎo)致較嚴(yán)重的ICP。Keitel等發(fā)現(xiàn)1例嚴(yán)重ICP患者肝組織活檢標(biāo)本膽小管BESP表達(dá)減少，而MDR3表達(dá)量和部位正常。Eloranta等對57例ICP患者BSEP基因單倍型以及2個(gè)基因內(nèi)單核苷酸多態(tài)性（SNPs）的等位基因頻率分析也提示BSEP可能是ICP的易感基因，但也有不少研究結(jié)果與此不一致，因此，BSEP基因與ICP的關(guān)系亦仍有待進(jìn)一步研究。

　　由于ICP發(fā)病與遺傳因素有確切聯(lián)系，且其不可能只涉及單個(gè)基因，因此更多基因與ICP發(fā)病的關(guān)系有待進(jìn)一步研究，這也將是一個(gè)長期的過程。同時(shí)，近年來大部分基因?qū)W研究表明，某些ICP患者可能患有慢性膽汁淤積性肝病而并非ICP，因此未來研究也應(yīng)注意觀察ICP和妊娠期膽汁淤積伴慢性肝病的不同特征及機(jī)制。

3.臨床表現(xiàn)　

　　（1）瘙癢癥：是ICP患者的首發(fā)和主要癥狀，多在妊娠中、晚期（32～34 周）出現(xiàn)，也有妊娠早期就出現(xiàn)，可早至妊娠6周左右。單純瘙癢癥約占80%，瘙癢癥伴黃疸占20%～55%，且瘙癢程度不一，最初為手、腳掌心，之后逐漸延伸至四肢、軀干，以夜間癥狀明顯，同時(shí)伴有皮膚燒灼感，不少患者因此難以忍受而需終止妊娠，甚至可能導(dǎo)致抑郁癥而自殺。但瘙癢癥與病情不成正比，產(chǎn)后癥狀可迅速消失，一般均于分娩后1 ～2天消失，少數(shù)1周左右消失，再次妊娠可復(fù)發(fā)。如分娩2周后還存在瘙癢癥，則應(yīng)注意可能存在其他病因。一般認(rèn)為，瘙癢癥的原因可能為膽鹽潴留于皮膚深層，刺激皮膚感覺神經(jīng)末梢所致。

　　（2）黃疸：多發(fā)生于瘙癢癥出現(xiàn)后10天左右，但一般很少發(fā)生，比例為10%～20%，如發(fā)生黃疸，患者血清結(jié)合膽紅素水平升高。黃疸程度較輕，有時(shí)僅表現(xiàn)為鞏膜輕度黃染，極少數(shù)患者可出現(xiàn)全身皮膚黃染。95%的妊娠女性于分娩后2周黃疸消失，極少數(shù)可持續(xù)至產(chǎn)后1個(gè)月。再次妊娠時(shí)，瘙癢癥與黃疸可重復(fù)出現(xiàn)，且發(fā)作呈持續(xù)時(shí)間逐漸延長的傾向。黃疸程度與病情不成正比。

　　（3）其他癥狀和體征：極少數(shù)患者可發(fā)生食欲不振、惡心、乏力、嘔吐、脂肪瀉、失眠等癥狀，可能是由于脂溶性物質(zhì)吸收障礙引起，有時(shí)亦可出現(xiàn)輕度肝大，但無壓痛，多無脾大。此外，部分ICP患者也可出現(xiàn)尿道灼熱感，甚至發(fā)生尿路感染。

4.實(shí)驗(yàn)室檢查　

　　膽汁酸水平改變是ICP最重要的實(shí)驗(yàn)室證據(jù)，主要包括總膽汁酸和甘膽酸。ICP患者的膽汁酸水平變化主要以結(jié)合型膽汁酸水平升高為主。血清膽紅素水平升高少見。谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）和谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）水平可正?；蜉p度升高，其變化與血清總膽汁酸、膽紅素變化無先后順序且不平行。當(dāng)ICP患者AST和ALT水平急劇升高，達(dá)到或超過1000U/L，即提示可能發(fā)生肝炎。堿性磷酸酶（ALP）水平在妊娠期通常也會升高，尤其是在妊娠期末3個(gè)月，因此ALP 水平不可作為膽汁淤積的可靠生化指標(biāo)。血清GGT水平正?；蜻m當(dāng)升高，為反映肝細(xì)胞損傷快速而特異的指標(biāo)，在ICP診斷中的敏感性及特異性可能優(yōu)于膽汁酸和肝酶。

5.病理學(xué)　

　　臨床診斷不明確或病情嚴(yán)重時(shí)可行肝組織活檢，一般可發(fā)現(xiàn)輕度膽汁淤積，膽汁阻塞但無炎性浸潤，也可無膽汁酸梗阻跡象（如膽管損傷或增生）。由于其常缺乏特征性的表現(xiàn)，因此不能很好地作為診斷標(biāo)準(zhǔn)。

6.影像學(xué)檢查　

　　ICP患者的肝臟常缺乏特征性改變，即使是某些膽汁淤積嚴(yán)重的ICP患者亦如此。放射學(xué)、超聲等檢查對ICP診斷意義并不大，但對排除妊娠

　　女性有無肝膽系統(tǒng)基礎(chǔ)疾病具有重要意義。

7.病程　

　　ICP患者一般預(yù)后良好，臨床癥狀可在分娩后消失，且通常不會發(fā)生肝臟后遺癥。ICP患者的膽汁淤積特征是膽汁淤積在分娩后消失。再次妊娠ICP復(fù)發(fā)率為60%～70%，病情可能更加嚴(yán)重，也可能緩解，因此有ICP 病史的女性在每次妊娠時(shí)均應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測，對于復(fù)發(fā)病例，應(yīng)早期給予藥物治療。

　　然而ICP對胎兒的轉(zhuǎn)歸并不樂觀，可導(dǎo)致胎兒生長受限、胎兒窘迫、早產(chǎn)，其中胎兒窘迫的發(fā)生率為22%，早產(chǎn)的發(fā)生率為44%，死胎的發(fā)生率為1%～2%。ICP妊娠女性的早產(chǎn)發(fā)生率與多次妊娠有關(guān)，其胎兒死亡常突然發(fā)生，常規(guī)產(chǎn)前監(jiān)測常難以預(yù)測。對于膽汁淤積嚴(yán)重的ICP患者，建議其可于妊娠第38周分娩，如胎肺已發(fā)育成熟，可提前于妊娠第36周分娩。

8.治療　

　?。?）UDCA是一種親水、非細(xì)胞毒性二羥膽酸，于1992年由Palma等首先報(bào)道用于治療ICP，現(xiàn)已得到較為廣泛的認(rèn)可，成為治療ICP的一線推薦藥物，但目前多數(shù)學(xué)者建議ICP 患者妊娠25 周后使用安全性較好。實(shí)際上UDCA是一種生物制劑，結(jié)構(gòu)與人膽汁酸成分相近。UDCA在緩解瘙癢癥、降低血清學(xué)指標(biāo)、延長孕周、改善母嬰預(yù)后方面具有優(yōu)勢。目前尚未發(fā)現(xiàn)UDCA 造成人類胎兒不良反應(yīng)及圍生兒遠(yuǎn)期不良反應(yīng)的報(bào)道，因此妊娠中、晚期使用安全性良好，特別適用于嚴(yán)重膽汁淤積或有突發(fā)死胎病史的患者。常用治療劑量為15mg/（kg?d），分3次口服，重癥者如無明顯不良反應(yīng)可加大劑量至每天1.5～2.0g。一項(xiàng)來自博洛尼亞的臨床試驗(yàn)表明，服用UDCA 20～25mg/（kg?d）可降低患者的膽汁酸濃度，也可降低羊水和臍帶血中的膽汁酸濃度。

　?。?）腺苷蛋氨酸（SAMe）作為一種天然分子，主要在肝臟內(nèi)通過使質(zhì)膜磷脂甲基化而增加膜的流動性和Na/K-ATP 酶的活性，加速滅活雌激素的代謝產(chǎn)物，并且通過轉(zhuǎn)硫基作用促進(jìn)解毒過程中硫化產(chǎn)物的合成，有助于減輕肝內(nèi)膽汁淤積狀態(tài)并使受損肝細(xì)胞功能恢復(fù)。因此，SAMe也是目前治療ICP有效且安全的藥物。其常規(guī)用法為靜脈滴注1g/d，療程約2周，之后口服500mg，2次/天，口服時(shí)建議在兩餐之間，吸收效果更佳，因其治療效果并不優(yōu)于UDCA，一般與UDCA聯(lián)合用藥。對重癥患者，推薦靜脈滴注2g/d。此外，SAMe可使瘙癢癥改善，73%患者得以完全緩解。同時(shí)，SAMe具有良好的安全性，長期使用無明顯不良反應(yīng)，特別適用于ICP的治療。

　?。?）地塞米松能通過胎盤減少胎兒腎上腺脫氫表雄酮的分泌，降低雌激素水平，減輕膽汁淤積，同時(shí)可以促進(jìn)胎肺的成熟，避免早產(chǎn)兒發(fā)生呼吸窘迫綜合征，但其不良反應(yīng)較多，長時(shí)間大量用藥會影響患者糖代謝、免疫功能和胎兒發(fā)育，故不提倡地塞米松作為ICP的首選藥物，主要適用于妊娠34周后，或在1周內(nèi)可能出現(xiàn)早產(chǎn)的ICP患者。推薦用量為6 mg，肌內(nèi)注射，每12小時(shí)1次，共4次，亦可口服，0.75～6mg/d，分2～4 次服用。

　　（4）其他輔助治療如護(hù)肝治療、改善瘙癢癥狀（薄荷類、抗組胺藥物、苯二氮類藥物）、血漿置換以及維生素K的應(yīng)用等。

　　參考文獻(xiàn)略。