淤膽型肝炎又稱膽汁淤積性肝病，是各種原因引起的膽汁形成、分泌和（或）膽汁排泄異常而導(dǎo)致的肝臟病變。膽汁淤積持續(xù)超過(guò)6個(gè)月稱為慢性膽汁淤積。

1 淤膽型肝炎的病因

淤膽型肝炎占黃疸型肝炎的2%～8%，根據(jù)病因可分為病毒性、藥物性、酒精性、自身免疫性、妊娠性等。

1.1 病毒性肝炎 甲型、乙型、戊型肝炎均可引起膽汁淤積，丙型肝炎出現(xiàn)者少見(jiàn)。急性病毒性淤膽型肝炎以甲型、戊型肝炎多見(jiàn)，病程相對(duì)較短，預(yù)后良好；慢性病毒性淤膽型肝炎以乙型肝炎多見(jiàn)，預(yù)后較差。

1.2 藥物性肝炎 藥物性肝損傷是目前導(dǎo)致淤膽的重要原因。某些中草藥，如雷公藤、何首烏、土茯苓等?？蓪?dǎo)致肝損傷出現(xiàn)膽汁淤積。其他常見(jiàn)的可致肝損傷的藥物有：抗結(jié)核藥、抗菌藥物、抗腫瘤藥、減肥藥等。

1.3 酒精性肝病 各型酒精性肝病均可發(fā)生膽汁淤積。大約25%慢性酒精性肝病可合并肝內(nèi)膽汁淤積，且往往提示預(yù)后不良。

1.4 妊娠性膽汁淤積 妊娠期膽汁淤積（intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）是一種在妊娠期以出現(xiàn)瘙癢及黃疸為特點(diǎn)的妊娠特有疾病，常于妊娠中晚期出現(xiàn)。現(xiàn)階段，ICP病因尚不清楚，可能與激素、免疫因素、硒缺乏、遺傳等因素有關(guān)。其可能是由多個(gè)基因決定肝臟對(duì)雌激素代謝反應(yīng)異?；驊?yīng)答敏感性過(guò)強(qiáng)的基礎(chǔ)上，多種環(huán)境因素誘發(fā)其發(fā)生并決定患病的嚴(yán)重程度。

1.5 自身免疫性肝病 自身免疫性肝病導(dǎo)致的淤膽型肝炎正逐漸增多，主要包括自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH）、原發(fā)性膽汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis，PBC）、原發(fā)性硬化性膽管炎（primary sclerosing cholangitis，PSC）及其相互重疊綜合征。在重疊綜合征中，以AIH-PBC最為多見(jiàn)，在AIH或PBC患者中占10%。

1.6 長(zhǎng)期全胃腸外營(yíng)養(yǎng) 長(zhǎng)期全胃腸外營(yíng)養(yǎng)（total parenteral nutrition，TPN）可誘發(fā)膽汁淤積，TPN導(dǎo)致膽汁淤積的機(jī)制尚不明確，可能與毒性膽汁酸的形成增加、腸道菌群移位及TNP的熱卡量和成分有關(guān)。

2 發(fā)病機(jī)制

從膽汁的生成、分泌到排泄，任何一個(gè)環(huán)節(jié)出現(xiàn)問(wèn)題都可能導(dǎo)致膽汁淤積。正常膽汁的形成和分泌是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，其并不是依靠流體靜壓的作用，而是一個(gè)需要耗能的主動(dòng)排泌過(guò)程，歷經(jīng)肝細(xì)胞水平的攝入與分泌、膽管內(nèi)皮細(xì)胞水平的分泌及腸內(nèi)皮細(xì)胞水平的重吸收過(guò)程。目前發(fā)病機(jī)制已基本明確，大致包括：肝竇基側(cè)膜和毛細(xì)膽管膜的改變、肝細(xì)胞骨架的改變、膽汁分泌調(diào)節(jié)異常、緊密連接損傷、毛細(xì)膽管和肝內(nèi)膽管的阻塞等。

3 淤膽型肝炎的診斷

診斷膽汁淤積可參照以下思路：①明確是肝內(nèi)膽汁淤積還是肝外膽汁淤積? 膽汁淤積確定后可根據(jù)超聲和計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）等影像學(xué)檢查明確有無(wú)膽管梗阻、肝內(nèi)膽管擴(kuò)張，進(jìn)而確定是肝內(nèi)還是肝外的膽汁淤積。對(duì)肝外膽汁淤積可進(jìn)一步通過(guò)磁共振胰膽管成像（magnetic resonance cholangiopancreatography，MRCP）/診斷性內(nèi)鏡逆行胰膽管造影（endoscopic retrogradecholangiopancreatography，ERCP）/超聲內(nèi)鏡等檢查以明確病因；②明確是遺傳性還是獲得性的膽汁淤積? 遺傳性膽汁淤積的識(shí)別都是基于排除獲得性的病因才得以明確。在排除肝外膽汁淤積后，可做肝穿刺以探索肝實(shí)質(zhì)性病變。

3.1 PBC的診斷 PBC以女性多見(jiàn)，主要累及中年女性，疲勞和瘙癢為主要癥狀。根據(jù)2009年美國(guó)肝病研究學(xué)會(huì)（American Association for the Study of Liver Diseases，AASLD）PBC診療指南以及歐洲肝臟研究學(xué)會(huì)（European Association for the Study of the Liver，EASL）膽汁淤積性肝病診療指南，實(shí)驗(yàn)室檢查血清堿性磷酸酶（alkaline phosphatase in serum，ALP）升高及血清抗線粒體抗體（anti-mitochondrial antibody，AMA）尤其是M2亞型陽(yáng)性對(duì)診斷該病具有特異性，AMA高滴度陽(yáng)性（≥ 1︰40），影像學(xué)檢查排除膽道梗阻則可明確PBC的診斷。若血清AMA陰性或其他診斷不確定的患者，或者對(duì)確診的患者進(jìn)行組織學(xué)分期，可選擇肝組織活檢。

3.2 PSC的診斷 PSC主要影響30～40歲的男性，多數(shù)患者伴有炎癥性腸病。臨床癥狀不明顯或僅表現(xiàn)為乏力、瘙癢及腹脹等消化道癥狀。實(shí)驗(yàn)室檢查可見(jiàn)ALP、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（γ-glutamyltranspeptidase in serum，γ-GT）等反映膽汁淤積的指標(biāo)升高，自身抗體可見(jiàn)抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（perinuclear anti-neutrophil cytoplasmic antibody，pANCA）陽(yáng)性，但特異性較差。特征性PSC的診斷多依賴于膽道系統(tǒng)的影像學(xué)或膽道造影檢查，表現(xiàn)為肝內(nèi)外膽管受累。在組織學(xué)方面，PSC多表現(xiàn)為膽管周圍向心型纖維化，形成洋蔥狀纖維化或纖維化性膽管炎。當(dāng)臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室、影像學(xué)檢查不典型時(shí)，可考慮肝組織活檢。

3.3 AIH的診斷 AIH發(fā)病以中青年為主，也可發(fā)病于60歲后，以女性居多。臨床癥狀多不明顯或?yàn)榉翘禺愋韵到y(tǒng)癥狀，實(shí)驗(yàn)室檢查多以血清轉(zhuǎn)氨酶增高為主、血清免疫球蛋白G（IgG）升高及多種自身抗體陽(yáng)性，肝臟組織活檢多表現(xiàn)為界面性肝炎并伴有漿細(xì)胞浸潤(rùn)。目前AIH可分為兩大類，以抗核抗體（anti-nuclear antibody，ANA）、平滑肌肌動(dòng)蛋白（smooth muscle actin，SMA）陽(yáng)性多為第一類AIH；肝腎微粒體抗體（liver-kidney microsomal antibodies，LKM）和肝細(xì)胞胞質(zhì)型抗體（anti-liver cytosol antibody type，LC）陽(yáng)性患者多為第二類。在未來(lái)的AIH及其重疊綜合征研究中，可溶性肝胰腺抗體（soluble liver/liver-pancreas antibodies，SLA/LP）的檢測(cè)和進(jìn)一步驗(yàn)證意義重大。

3.4 自身免疫性肝病相互重疊的診斷

3.4.1 AIH-PBC重疊綜合征的診斷 目前主要根據(jù)Chazouilleres等提出的PBC-AIH重疊綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)（即巴黎標(biāo)準(zhǔn)）。

⑴PBC：①ALP ≥ 2 ×正常值上限（upper limit of normal，ULN）或者γ-GT ≥ 5 × ULN；②血清AMA陽(yáng)性；③肝臟組織學(xué)顯示明顯的膽管損害。

⑵AIH：①ALT ≥ 5× ULN；②IgG ≥ 2 × ULN或者血清SMA陽(yáng)性；③肝臟組織學(xué)提示中重度界面肝炎或者碎屑樣壞死。

⑶AIH-PBC：PBC三項(xiàng)診斷標(biāo)準(zhǔn)中的兩項(xiàng)以及AIH診斷標(biāo)準(zhǔn)中兩項(xiàng)同時(shí)或者相繼出現(xiàn)即可診斷。

3.4.2 AIH-PSC重疊綜合征的診斷 AIH-PSC重疊綜合征主要發(fā)生在中青年男性，兒童發(fā)病率也較高。其診斷主要通過(guò)以下幾點(diǎn)：①臨床表現(xiàn)：疲勞、黃疸、腹痛和復(fù)發(fā)性膽道感染；②血清學(xué)表現(xiàn)：ALP和γ-GT以及氨基轉(zhuǎn)移酶和血清免疫球蛋白明顯升高，同時(shí)AST/ALP比值升高；③自身抗體滴度：主要為ANA和（或）SMA滴度的升高；④組織學(xué)特征：主要為膽管消失、界面性肝炎、淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)和玫瑰花結(jié)等。

3.4.3 其他 臨床上少見(jiàn)PBC-PSC重疊綜合征及AIH-AIC重疊綜合征，需要進(jìn)一步的研究證實(shí)。

3.5 ICP的診斷 主要依靠以下幾點(diǎn)：①妊娠期瘙癢嚴(yán)重；②ALT升高，膽汁酸（bile acid，BA）升高明顯；③分娩后癥狀和體征多可自行緩解。

3.6 藥物性膽汁淤積的診斷 藥物性膽汁淤積起病多隱匿，服藥時(shí)間多在1個(gè)月以上。診斷主要通過(guò)以下幾點(diǎn)：①臨床表現(xiàn)：包括黃疸、皮疹和厭食、上腹痛、肝大、瘙癢等癥狀；②實(shí)驗(yàn)室檢查以ALP、γ-GT和BA升高為特征，轉(zhuǎn)氨酶有輕度升高，病毒學(xué)指標(biāo)、自身免疫性指標(biāo)陰性，其特點(diǎn)主要為ALP＞2×ULN或R值（R為ALT/ULN與ALP/ULN的比值）≤ 2。

中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)肝膽疾病協(xié)作組根據(jù)急性藥物性肝損傷的主要臨床特點(diǎn)，將其診斷線索歸納為：①排除肝損傷的其他病因；②具有急性藥物性肝損傷血清學(xué)指標(biāo)改變的時(shí)序特征；③肝損傷符合該藥已知的不良反應(yīng)特征。

3.7 各型病毒性肝炎所致膽汁淤積性肝病的診斷 診斷主要通過(guò)以下幾點(diǎn)：①臨床表現(xiàn)：病初可有發(fā)熱、食欲下降、惡心等類似急性黃疸型肝炎的癥狀，黃疸加深可出現(xiàn)皮膚瘙癢、灰白便；②實(shí)驗(yàn)室檢查：TBil、DBil、ALP、γ-GT增高明顯，相關(guān)病毒標(biāo)志物陽(yáng)性。

3.8 酒精性肝病合并膽汁淤積的診斷 診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：①有長(zhǎng)期飲酒史，一般超過(guò)5年，乙醇攝入量男性≥ 40 g/d，女性≥ 20 g/d，或2周內(nèi)有大量飲酒史，乙醇攝入量＞ 80 g/d；②臨床癥狀為非特異性，可無(wú)癥狀，或有右上腹脹痛、食欲不振、黃疸等；隨著病情加重，可有神經(jīng)精神癥狀和蜘蛛痣、肝掌等表現(xiàn)；③血清ALT、AST、γ-GT、TB、PT、平均紅細(xì)胞體積（mean corpuscular volume，MCV）等指標(biāo)升高。其中AST/ALT ＞ 2、γ-GT升高、MCV升高為酒精性肝病的特點(diǎn)。禁酒后這些指標(biāo)可明顯下降，通常4周內(nèi)基本恢復(fù)正常（但γ-GT恢復(fù)較慢），有助于診斷；④肝臟超聲或CT檢查有典型表現(xiàn)；⑤排除嗜肝病毒現(xiàn)癥感染以及藥物、自身免疫性肝病等。符合前3項(xiàng)和第5項(xiàng)或第①、②、④項(xiàng)和第5項(xiàng)可診斷酒精性肝病。

4 淤膽型肝病的治療

4.1 PBC的治療

4.1.1 熊去氧膽酸（ursodeoxycholic acid，UDCA）：目前UDCA是治療PBC的一線藥物，推薦劑量為13～15 mg/（kg·d）。

4.1.2 UDCA應(yīng)答欠佳患者的治療：2009年EASL的指南建議對(duì)UDCA生物化學(xué)應(yīng)答欠佳的無(wú)肝硬化（組織學(xué)分期1～3期）患者，可考慮給予UDCA聯(lián)合布地奈德6～9 mg/d治療。

4.1.3 肝移植術(shù)：肝移植術(shù)可顯著改善晚期PBC患者的生存期。

4.2 AIH的治療

4.2.1 AIH的標(biāo)準(zhǔn)治療包括兩個(gè)階段，歸納為用大劑量糖皮質(zhì)激素治療的緩減期和用最小維持量糖皮質(zhì)激素及硫唑嘌呤治療的維持期。糖皮質(zhì)激素可起誘導(dǎo)緩解治療作用，硫唑嘌呤可起維持治療作用。

4.2.2 治療失敗和替代治療：①替代藥物可選擇布地奈德，地夫可特，環(huán)孢霉素和他克莫司，環(huán)磷酰胺，UDCA等；②生物制劑：其具有免疫調(diào)節(jié)性，已用于AIH和其他自身免疫性疾病，但臨床應(yīng)用較少，需進(jìn)一步研究探討。

4.3 PBC-AIH重疊綜合征的治療

已經(jīng)明確診斷PBC-AIH重疊綜合征的患者治療方案有兩種，第一種方案：UDCA聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療，其可能是最佳的治療方案。第二種方案：開(kāi)始單獨(dú)使用UDCA治療，3個(gè)月如未出現(xiàn)理想的生物化學(xué)應(yīng)答，可以加用糖皮質(zhì)激素潑尼松使用的初始劑量為0.5 mg/（kg·d），直到ALT水平出現(xiàn)下降開(kāi)始逐漸減量，一般總療程應(yīng)在6個(gè)月以上。

4.4 PSC的治療 目前治療主要針對(duì)本病的并發(fā)癥，如脂溶性維生素缺乏、骨質(zhì)疏松、大膽管狹窄、膽管癌等。UDCA治療本病臨床效果有限，但研究表明UDCA治療聯(lián)合內(nèi)鏡下膽管擴(kuò)張術(shù)可延長(zhǎng)患者生存期。大約50%的PSC患者在可出現(xiàn)膽管顯著狹窄，可行內(nèi)窺鏡治療。經(jīng)內(nèi)窺鏡等治療效果不佳的顯著狹窄患者（排除肝硬化患者），可行手術(shù)治療。肝移植是治療終末期PSC患者的惟一手段，但有一定的復(fù)發(fā)率。

4.5 ICP的治療 ICP治療目標(biāo)主要是緩解瘙癢癥狀，降低總膽汁酸指標(biāo)，改善肝功能，延長(zhǎng)孕周，改善妊娠結(jié)局。藥物治療主要包括：①UDCA：為目前治療ICP的重要藥物，妊娠中晚期使用安全性良好。推薦劑量10～20 mg/（kg·d），分3次口服；②S-腺苷-L-蛋氨酸（S-adenosyl-L-methionine，SAMe）：SAMe是國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的用于治療ICP的藥物。對(duì)于改善某些妊娠結(jié)局，如降低剖宮產(chǎn)率，延長(zhǎng)孕周等有一定作用。經(jīng)UDCA標(biāo)準(zhǔn)治療后效果不佳者，可選擇SAMe或聯(lián)合治療。

4.6 藥物性膽汁淤積性肝病的治療 治療關(guān)鍵是停用和防止重新給予引起肝損傷的藥物，同時(shí)促進(jìn)體內(nèi)藥物快速清除和排泄。保肝藥物可選擇SAMe、UDCA、還原型谷胱甘肽、多稀磷脂酰膽堿等。

4.7 病毒性肝炎所致膽汁淤積性肝病的治療 主要針對(duì)病因治療，如CHB患者應(yīng)積極抗病毒治療，在此基礎(chǔ)上進(jìn)行保肝、改善膽汁淤積治療?？蛇x擇甘草酸制劑及SAMe、UDCA、改善肝循環(huán)的中藥制劑等。

4.8 酒精性肝病合并膽汁淤積的治療 治療酒精性肝病引起的膽汁淤積主要針對(duì)治療酒精性肝病為主，其治療原則為戒酒和營(yíng)養(yǎng)支持，減輕酒精性肝病的嚴(yán)重程度，改善已存在的繼發(fā)性營(yíng)養(yǎng)不良和對(duì)癥治療酒精性肝硬化及其并發(fā)癥。藥物治療可選擇多烯磷脂酰膽堿、甘草酸制劑等。必要時(shí)可選擇激素治療。

4.9 TPN相關(guān)膽汁淤積的治療 UDCA可持續(xù)改善長(zhǎng)期TPN引起的嚴(yán)重黃疸患者高膽紅素血癥，另外SAMe可增加膽汁流、降低肝細(xì)胞脂肪變性、改善TPN患者的血清生化學(xué)改變。

綜上所述，膽汁淤積是由多種原因引起的一種綜合征，找準(zhǔn)膽汁淤積的病因是目前的難點(diǎn)，也是治療的關(guān)鍵；淤膽型肝炎發(fā)生肝內(nèi)膽汁淤積的機(jī)理已大致明確，但甚為詳細(xì)的發(fā)病機(jī)制尚不十分清楚，需進(jìn)一步深入研究，以更好的指導(dǎo)臨床。

目前臨床上對(duì)肝內(nèi)膽汁淤積的藥物治療還不滿意，如UDCA用于治療PBC、PSC、ICP等相關(guān)肝病中，其對(duì)疾病的病程及生存率的積極作用尚未明確，有待進(jìn)一步評(píng)價(jià)；某些研究表明，肝組織活檢對(duì)比中發(fā)現(xiàn)UDCA除對(duì)患者肝功能有一些改善外，并未發(fā)現(xiàn)其可延緩或扭轉(zhuǎn)患者進(jìn)行肝移植的進(jìn)程；研究者認(rèn)為除此以外，在對(duì)UDCA和安慰劑治療的對(duì)比中發(fā)現(xiàn)，兩組患者的臨床癥狀，如瘙癢、乏力等的發(fā)生并無(wú)明顯差異。

腎上腺皮質(zhì)激素長(zhǎng)期應(yīng)用不良反應(yīng)較多，其中最重要的是免疫抑制作用，可出現(xiàn)各種院內(nèi)感染，對(duì)于乙型肝炎患者，甚至可使肝炎病毒大量復(fù)制，從而加重肝病，引起黃疸反跳。目前中藥對(duì)部分膽汁淤積的確有改善作用，如何運(yùn)用現(xiàn)代分子生物學(xué)手段對(duì)這些藥物作用的具體分子機(jī)制進(jìn)行闡明，運(yùn)用循證醫(yī)學(xué)的觀念設(shè)計(jì)更加精良的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證臨床療效，應(yīng)是我國(guó)學(xué)者利用自身優(yōu)勢(shì)在膽汁淤積藥物治療方面的主攻方向之一。

此外，針對(duì)特異性基因異?；蛉毕葸M(jìn)行靶向治療也是未來(lái)治療的趨勢(shì)。相信隨著科學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步和醫(yī)療水平的不斷提高，將為膽汁淤積性肝病患者帶來(lái)更好的治療效果。