作者:嚴激(安徽省立醫(yī)院) 劉志泉(安徽省立醫(yī)院)

　　心力衰竭（簡稱心衰）患者是心臟性猝死的高危人群，研究顯示心臟性猝死中有75％與室性心律失常有關。過去幾十年來，隨著治療方法的改進，特別是ICD的出現，心臟性猝死的發(fā)生率已有下降趨勢。然而，藥物作為心衰并發(fā)室性心律失常的基礎治療，具有不可替代的作用。一方面，藥物可逆轉心臟重構，改善心功能，預防心律失常的發(fā)生，而這是ICD所不具有的；另一方面，相比與器械治療，藥物治療相關費用明顯降低，對于經濟并不發(fā)達的我國，其具有非常重要的現實意義。本文就心衰合并室性心律失常的藥物治療論述如下。

一、基礎疾病和誘發(fā)因素的治療

　　合并室性心律失常的治療無論是急診搶救，還是長期預防，針對心衰本身的治療都具有特別重要的意義。一方面其可減輕患者癥狀，改善預后；另一方面，心功能的改善可直接使室性心律失常發(fā)生率降低，產生間接的抗心律失常作用。血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARBs）及β受體阻滯劑是心衰治療的基石，此外醛固酮受體拮抗劑亦是治療心衰的Ⅰ類適應癥：在使用上述藥物后癥狀仍明顯，且射血分數≤35％的情況下可以選用。而依伐布雷定作為竇房結的特異性抑制劑亦首次納入心衰治療：在使用了ACEI/ARBs、醛固酮受體拮抗劑、β受體阻滯劑，且已達到推薦劑量或最大耐受劑量，心率仍≥70次/分的患者，可加用依伐布雷定[1]。

　　缺血、電解質紊亂、感染、藥物等均可誘發(fā)室性心律失常，針對上述誘因的治療對于預防室性心律失常發(fā)生，改善預后具有特別重要的意義。心衰治療過程中，由于大量使用利尿劑等因素的影響，患者極易出現電解質紊亂，特別是低鉀、低鎂血癥，二者可直接導致室性心律失常的發(fā)生。因此，對于心衰患者應積極補鉀、補鎂，同時監(jiān)測電解質情況。此外，許多抗心衰藥物亦可誘發(fā)或加重原有的心律失常。如擬交感藥舒喘靈可增加室早的發(fā)生率；磷酸二酯酶抑制劑可使心肌細胞自律性、傳導性和不應期發(fā)生改變，導致室性心律失常發(fā)生率增加。其實所有cAMP依賴性強心藥，由于可增加心肌耗氧量，同時使心律失常發(fā)生率增加，因此不宜用于心衰的長期治療。

二、心衰合并室性心律失常的緊急處理

（1）室性期前收縮（PVCs）

　　患者室性期前收縮（室性早搏，簡稱室早）很常見。一般認為不伴有器質性心臟病且無明顯癥狀的室早多為良性過程，無需特殊處理；然而關于器質性心臟病伴發(fā)的室早對患者預后的影響，至今尚無定論。對癥狀明顯者，目前認為可采用藥物或射頻消融的方法進行控制。而治療藥物的選擇，去年發(fā)表的《心律失常緊急處理》專家共識[2]認為，在處理基礎疾病和誘發(fā)因素的前提下，可考慮口服β受體阻滯劑或血管緊張素轉化酶抑制劑，不建議常規(guī)應用抗心律失常藥物。而新近發(fā)表的EHRA/HRS/APHRS室性心律失常專家共識[3]亦推薦β受體阻滯劑作為器質性心臟病伴發(fā)室早藥物治療的首選。

（2）非持續(xù)性室性心動過速（NSVT）

　　續(xù)性室性心動過速是指連續(xù)出現3個及以上的室早，持續(xù)時間小于30秒。心衰伴發(fā)的NSVT可能是惡性室性心律失常的先兆，應積極治療心衰及糾正可能誘因。迄今為止，無論是通過抗心律失常藥物，還是射頻消融的方法控制NSVT，并未發(fā)現患者有生存獲益，因此對于無癥狀患者并不推薦針對NSVT本身的治療。而在癥狀明顯的患者，可加用β受體阻滯劑。而在ICD術后的患者，由于NSVT與頻繁放電及不良預后有關，針對此類患者有必要通過裝置程控或利用藥物、射頻消融的方法減少NSVT發(fā)作，以期改善預后。

（3）持續(xù)性單形性室速（SMVT）

　　性室性心動過速是指持續(xù)時間大于30秒，或雖小于30秒，但伴血流動力學不穩(wěn)定，其發(fā)作多伴有器質性心臟病。SMVT急救主要依據患者癥狀及血流動力學狀況，對于意識不清和血流動力學不穩(wěn)定的患者，應直接同步電復律；對于意識清楚，但有明顯低血壓或癥狀持續(xù)的患者，應靜脈給予鎮(zhèn)靜藥后電復律。而終止室速發(fā)作的藥物，目前認為首選胺碘酮，以靜脈應用為主，必要時可加用口服。對有胺碘酮使用禁忌或療效不佳，或存在心肌缺血的患者，可改用利多卡因。

（4）持續(xù)性多形性室速（SPVT）/室顫（VF）

的處理，心肺復蘇（CPR）和非同步電除顫應為首選，其次才是藥物治療。治療藥物主要包括腎上腺素和胺碘酮，胺碘酮無效或有使用禁忌，可用利多卡因；對尖端扭轉型室速導致的心臟驟停，可靜注硫酸鎂。持續(xù)性多形性室速的處理亦主要依據患者血流動力學狀況。對血流動力學不穩(wěn)定的，可按室顫處理；對血流動力學穩(wěn)定的，依據QT間期是否延長采取相應處理。對QT間期正常的患者，在去除誘因的同時，可使用胺碘酮、利多卡因，或β受體阻滯劑；而在QT間期延長的患者，由于胺碘酮可誘發(fā)室速/室顫，應禁用。

三、心衰合并室性心律失常的長期治療

　　治療心衰和誘發(fā)因素往往不能完全避免室性心律失常的發(fā)生，此時可考慮加用抗心律失常藥物（AADs）減少心律失常發(fā)作。

1.Ⅰ類AADs Ⅰ類AADs通過特異性阻斷Na+通道，可顯著降低室性心律失常的發(fā)生。然而具有程碑意義的CAST研究[4,5]顯示，Ⅰc類AADs（氟卡尼、恩卡尼、莫雷西嗪）可顯著降低室早的發(fā)生，但患者死亡率卻明顯增加。CASH研究[6]亦顯示普羅帕酮治療組患者死亡率明顯增加。一項納入61個研究23,486例患者的薈萃分析[7]表明，Ⅰ類AADs可使患者全因死亡率增加。因此，目前不推薦Ⅰ類AADs用于室性心律失常的治療。

2.Ⅱ類AADs（β受體阻滯劑） β受體阻滯劑是唯一證實的可降低心臟性猝死（SCD）發(fā)生率，改善患者預后，而其本身致心律失常作用卻很弱的AADs。MERIT-HF研究[8]和CIBIS-II研究[9]均顯示選擇性β1受體阻滯劑（美托洛爾和比索洛爾）可顯著降低心衰患者全因死亡或猝死發(fā)生率。而非選擇性β受體阻滯劑（卡維地洛），相關研究亦有類似發(fā)現。然而，與選擇性β1受體阻滯劑不同，卡維地洛除了β受體（β1和β2）阻滯作用外，還具有α受體阻滯作用，那么卡維地洛是否較選擇性β1受體阻滯劑可使患者更大獲益？COMET研究[10]顯示在中重度心衰患者，卡維地洛較美托洛爾在心血管死亡率方面有更大獲益。而MADIT-CRT研究的亞組分析[11,12]則顯示，與美托洛爾相比，卡維地洛可進一步降低室性心律失常和ICD治療的發(fā)生率。一項納入8個研究4,563例患者的薈萃分析[13]顯示，在急性心肌梗死和充血性心力衰竭患者，卡維地洛較選擇性β1受體阻滯劑（阿替洛爾、比索洛爾、美托洛爾和奈必洛爾）可顯著降低全因死亡率（P=0.0006）。而另一項納入21個研究23,122例患者的薈萃分析[14]則發(fā)現，針對各具體藥物（安替洛爾、比索洛爾、布新洛爾、卡維地洛、美托洛爾、奈必洛爾）的“頭對頭”（head to head）比較并未發(fā)現各藥物在死亡率、心臟性猝死發(fā)生率方面存在差異。依據現有研究，目前還不能確定卡維地洛是否具有較其它β受體阻滯劑更大的優(yōu)勢，有待更多研究予以明確。

3.Ⅲ類AADs

3.1胺碘酮 胺碘酮是研究最多的AADs之一，早期的幾個小型研究均顯示心肌梗死后患者可從胺碘酮治療中獲益，然而后續(xù)的CAMIAT[15]和EMIAT[16]研究均顯示，胺碘酮對心肌梗死后患者總死亡率和心源性死亡率無明顯改善作用。隨后的SCD-HeFT研究[17]亦顯示在心衰患者，胺碘酮治療的死亡率與安慰劑類似。因此，目前認為胺碘酮對患者總體預后的影響是中性的，但這并不否認其顯著的抗心律失常作用。CAMIAT和EMIAT研究結果雖表明胺碘酮對患者總死亡率無影響，但發(fā)現其可使室性心律失常及心律失常相關的死亡率降低。一項納入15個研究8,522例患者的薈萃分析[18]顯示胺碘酮可降低心臟性猝死及心源性死亡的發(fā)生率。CASCADE[19]研究則發(fā)現胺碘酮可減少ICD放電。其實除了單用胺碘酮，我們不應忘記β受體阻滯劑這一已被證實的AADs。Boutitie F等[20]通過將CAMIAT和EMIAT這兩個類似研究的數據綜合分析后發(fā)現，胺碘酮與β受體阻滯劑存在明顯的相互作用，同時接受這兩種抗心律失常藥物治療的患者，較單用其中一種或兩種均不用的患者，在全因死亡、心源性死亡等不良預后方面明顯降低。而OPTIC研究[21]則證實胺碘酮聯合β受體阻滯劑，較單用β受體阻滯劑或索他洛爾，可更顯著降低ICD放電的次數。因此，對單用β受體阻滯劑效果不佳的患者，加用胺碘酮是一個可能的選擇。

3.2 索他洛爾 索他洛爾兼具β受體和鉀通道阻滯作用。Pacifico A等[22]研究發(fā)現，索他洛爾可使患者全因死亡和ICD放電的復合終點降低44％。同時OPTIC研究[21]亦顯示索他洛爾減少ICD放電的效果雖不如胺碘酮聯合β受體阻滯劑，但比單用β受體阻滯劑強。據此，2010年歐洲心臟病學會（ESC）關于ICD放電處理的專家共識[23]認為索他洛爾是減少ICD放電的有效選擇，特別是在有胺碘酮使用禁忌的患者。

3.3 其它 決奈達?。―ronedarone）因結構中不含碘，因此碘相關的心外副作用較胺碘酮明顯降低，而其抗心律失常作用卻不弱于胺碘酮，作為潛在的胺碘酮替代藥物曾受到較大關注。ATHENA研究[24]顯示決奈達隆可使房顫患者心血管事件和死亡風險明顯降低。而ANDROMEDA研究[25]卻得到完全相反的結果，該研究原計劃納入1000例重度心衰患者隨機分入決奈達隆治療組和安慰劑組，觀察兩組患者全因死亡或心衰住院率有無差別，然而實際僅納入627例患者后，由于決奈達隆組患者死亡率明顯高于安慰劑組（8.1％ vs 3.8％, P=0.03），試驗被迫提前終止。因此，目前不推薦決奈達隆用于心衰患者。多非利特（Dofetilide）作為新型Ⅲ類AADs，亦受到較大關注。DIAMOND-CHF研究[26]納入1518例心衰患者隨機分入多非利特治療組和安慰劑組，隨訪18個月，結果顯示兩組患者死亡率無明顯差別，但多非利特組房顫發(fā)生率更低。而DIAMOND-MI研究[27]納入1510例心肌梗死伴左心室功能障礙患者，平均隨訪15個月，結果顯示兩組患者死亡率間亦無明顯差異，而多非利特組在轉復房顫或房撲、維持竇律方面有較大優(yōu)勢。除了轉復房顫、房撲，維持竇律外，近年來研究發(fā)現，多非利特亦可減少室性心律失常和ICD治療，對于其它抗心律失常藥無效的ICD術后頻繁放電患者，可考慮應用多非利特。阿齊利特（Azimilide）作為新型Ⅲ類AADs在阻斷鉀通道的同時，還具有較弱的鈣通道和腎上腺素受體（α和β）阻滯作用。ALIVE研究[28]對3717例心肌梗死后患者隨訪1年發(fā)現，阿齊利特組與安慰劑組患者在全因死亡率方面無明顯差別。而同期的SHIELD研究[29]則顯示阿齊利特可顯著降低室性心律失常和ICD治療的發(fā)生率。因此，阿齊利特對患者預后的影響，目前并無定論，有待更多研究證實。

4.Ⅳ類AADs（鈣通道阻滯劑）

抗心律失常作用的鈣通道阻滯劑指的是非二氫吡啶類的維拉帕米和地爾硫卓。然而，由于現有研究顯示其對室性心律失常并無有益的治療作用，甚至可能有害。因此，目前不推薦鈣通道阻滯劑用于ICD頻繁放電的治療。

四、非抗心律失常藥的使用

　　傳統的抗心律失常藥，有研究發(fā)現他汀類及多不飽和脂肪酸等亦有潛在的抗心律失常作用。

1.他汀類 MADIT-II研究[30]的亞組分析顯示他汀類藥物可使室速/室顫的發(fā)生率降低。DEFINITE研究[31]的亞組分析則表明接受ICD治療的擴張型心肌病患者，加用他汀類藥物可使心律失常相關的死亡率顯著降低（0.9％ vs5.2％，P=0.04）。然而亦有研究顯示在左心室收縮功能障礙和ICD術后的患者，加用他汀類藥物并不能使室速/室顫的發(fā)生率降低[32]。由于現有證據主要是既往研究的亞組分析，為了進一步明確他汀類藥物對心衰患者室性心律失常和心臟性猝死的影響，有待更多的前瞻性研究予以明確。

2.多不飽和脂肪酸（魚油） 流行病學調查發(fā)現，攝入多不飽和脂肪酸與心血管死亡率降低有關。一系列基礎研究也顯示多不飽和脂肪酸可抑制鈣超載誘發(fā)的心律失常。然而，包括SOFA[33]、GISSI-HF[34]等大型研究，以及薈萃分析[35]在內的循證醫(yī)學證據均表明多不飽和脂肪酸攝入與室性心律失常發(fā)生率降低無關。鑒于現有證據并不支持多不飽和脂肪酸的抗室性心律失常作用，相關指南并未將其推薦用于室性心律失常的治療。

五、總結

　　體阻滯劑是唯一證實的可降低心衰患者室性心律失常發(fā)生，改善患者預后，而其本身致心律失常作用卻很弱的抗心律失常藥，同時研究顯示其對ICD術后頻繁放電患者亦有明顯的改善作用，值得在臨床推廣。Ⅲ類抗心律失常藥，特別是胺碘酮，目前認為其對患者預后的影響是中性的，在室性心律失常急性發(fā)作期和ICD頻繁放電的患者可考慮使用。Ⅰ類抗心律失常藥由于可增加患者死亡率，僅用于室性心律失常急性發(fā)作，同時有胺碘酮使用禁忌患者的搶救，不推薦用于心衰合并室性心律失常患者的長期治療。目前無證據顯示Ⅳ類抗心律失常藥可改善患者預后，故不推薦用于心衰合并室性心律失常治療。對射血分數降低或有過室性心律失常發(fā)作的心衰患者植入ICD/CRT-D，是目前預防心臟性猝死的主要手段，然而，由于ICD只能治療心律失常，并不能減少其發(fā)生，因此在某些患者可能存在ICD頻繁放電的問題，在顯著影響患者生活質量的同時，對患者預后可能產生不利影響，而某些抗心律失常藥物由于可減少室性心律失常的發(fā)作，作為ICD頻繁放電的輔助治療具有重要意義。