卒中是全世界范圍內(nèi)最常見(jiàn)的人口死亡原因之一，也是成年人殘疾的首位原因。其中，缺血性卒中占全部卒中的 60%-80%，其防治研究已成為全球熱點(diǎn)。缺血性卒中患者的臨床表現(xiàn)和治療效果存在很大差異，其關(guān)鍵因素之一就是側(cè)支循環(huán)的存在。目前，缺血性卒中的主要治療措施是使血管再通。腦缺血后，側(cè)支循環(huán)能否迅速建立對(duì)于缺血組織的保護(hù)和神經(jīng)功能的恢復(fù)至關(guān)重要。

1 側(cè)支循環(huán)的概念及腦的側(cè)支循環(huán)

腦側(cè)支循環(huán)是指當(dāng)供血?jiǎng)用}嚴(yán)重狹窄或閉塞時(shí)，血流可通過(guò)其他血管（側(cè)支或新形成的血管吻合）到達(dá)缺血區(qū)，使缺血組織得到不同程度的灌注代償。根據(jù)開(kāi)放層次，腦側(cè)支循環(huán)可分為 3 級(jí)：一級(jí)側(cè)支循環(huán)代償即 Willis 環(huán)，是顱內(nèi)最重要的側(cè)支循環(huán)途徑，是顱內(nèi)各主要?jiǎng)用}之間互相溝通的橋梁，使左、右側(cè)大腦半球以及前、后循環(huán)的血流相互溝通。在正常情況下，前交通動(dòng)脈（anteriorcommunicating artery，ACoA）和后交通動(dòng)脈（posterior commurucating artery，PCoA）不開(kāi)放，一旦某側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈嚴(yán)重狹窄（＞ 70%）或閉塞，血流量明顯減少導(dǎo)致灌注壓下降時(shí)，ACoA 和（或）PCoA 開(kāi)放，向病變側(cè)提供代償血流，從而減輕或避免狹窄血管供血區(qū)缺血或發(fā)生梗死。該代償途徑在缺血早期發(fā)揮作用并作為主要的代償途徑，成為初級(jí)側(cè)支代償。二級(jí)側(cè)支循環(huán)代償主要包括眼動(dòng)脈和一級(jí)軟腦膜側(cè)支。當(dāng) Willis 環(huán)的代償不能滿足供血需求時(shí)，次級(jí)代償通路開(kāi)始發(fā)揮作用。眼動(dòng)脈是重要的次級(jí)側(cè)支代償通路，負(fù)責(zé)溝通頸內(nèi)動(dòng)脈與頸外動(dòng)脈。如果頸內(nèi)動(dòng)脈在眼動(dòng)脈發(fā)出之前出現(xiàn)慢性嚴(yán)重狹窄或閉塞，頸外動(dòng)脈血流就會(huì)經(jīng)眼動(dòng)脈逆流以供應(yīng)頸內(nèi)動(dòng)脈。此外，大腦血管皮質(zhì)支的末梢會(huì)在軟腦膜內(nèi)形成廣泛的血管網(wǎng)，構(gòu)成二級(jí)側(cè)支代償?shù)牧硪煌贰浤X膜吻合支。三級(jí)側(cè)支循環(huán)代償即新生血管，是指通過(guò)血管發(fā)生和動(dòng)脈生成產(chǎn)生的新生血管供血。當(dāng)次級(jí)代償仍不能滿足供血需求時(shí)，新生血管就成為最終的側(cè)支代償途徑，也是目前研究側(cè)支代償指導(dǎo)臨床治療的關(guān)鍵和熱點(diǎn)。Wei 等的研究顯示，大鼠大腦中動(dòng)脈閉塞急性期，側(cè)支動(dòng)脈急性擴(kuò)張 30 d 后，血管內(nèi)徑可增至原來(lái)的 2 倍，長(zhǎng)度也增加，而且可觀察到大量新生血管。新生血管有助于血流恢復(fù)和預(yù)后改善。

2 腦側(cè)支循環(huán)與缺血性卒中的關(guān)系

側(cè)支循環(huán)是腦循環(huán)代償機(jī)制之一，可增加卒中后缺血半暗帶血供，在急性缺血性卒中的預(yù)后評(píng)估中扮演著重要角色。研究表明，在可能發(fā)生缺血的部位，腦側(cè)支循環(huán)對(duì)于維持病理狀態(tài)下的腦組織生理功能和組織灌注起著重要的作用。

對(duì)于頸內(nèi)動(dòng)脈重度狹窄患者，若 Willis 環(huán)較為完整，良好的側(cè)支循環(huán)可有效降低該類患者發(fā)生半球卒中和短暫性腦缺血發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)。在一級(jí)側(cè)支循環(huán)發(fā)育不良或仍無(wú)法維持正常灌注時(shí)，由次級(jí)側(cè)支循環(huán)提供額外的血供，此時(shí)腦血管自動(dòng)調(diào)節(jié)能力已受損，腦灌注也顯著降低。如果遠(yuǎn)端供血仍不能得到滿足，機(jī)體才會(huì)動(dòng)用三級(jí)側(cè)支，即新生血管。

在缺血性卒中的發(fā)展過(guò)程中，血管閉塞的速度和腦動(dòng)脈發(fā)育的狀況決定了側(cè)支循環(huán)建立的速度和程度。若缺血性卒中發(fā)病急驟且不能及時(shí)有效建立側(cè)支循環(huán)，則腦功能損傷嚴(yán)重；反之，動(dòng)脈閉塞發(fā)生越慢，則可逐步建立有效的側(cè)支循環(huán)，腦組織損害越輕，預(yù)后也越好。側(cè)支循環(huán)的建立及其代償能力受多種因素的影響。Orosz 等的研究表明. 側(cè)支循環(huán)代償能力不僅取決于側(cè)支循環(huán)的管腔內(nèi)徑，而且受 ACoA/PCoA 血管末端壓力梯度的影響。此外，側(cè)支循環(huán)的建立與血管狹窄程度成正相關(guān)。腦動(dòng)脈閉塞后，側(cè)支循環(huán)建立的程度與 Willis 環(huán)的完整性和有效側(cè)支循環(huán)的數(shù)量有關(guān)，多條側(cè)支循環(huán)建立可顯著縮小梗死體積。

3 腦側(cè)支循環(huán)形成過(guò)程及調(diào)節(jié)因子的作用

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，動(dòng)脈狹窄或閉塞會(huì)導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)變化，血管剪切力改變和缺氧是血管再生的主要觸發(fā)因素。在病理狀態(tài)下，形成側(cè)支循環(huán)的過(guò)程主要有 2 種——血管發(fā)生和動(dòng)脈生成。前者是指缺血、缺氧引起已經(jīng)存在的血管內(nèi)皮細(xì)胞基膜瓦解，內(nèi)皮細(xì)胞活化、遷移、增殖、黏附和再連接，形成管腔樣結(jié)構(gòu)，最終形成新生血管；后者是指由于動(dòng)脈阻塞，血流再分配使側(cè)支微動(dòng)脈血流量和血管內(nèi)剪切力增加，引起細(xì)胞增殖和血管重塑，從而形成較粗的功能性側(cè)支動(dòng)脈。腦側(cè)支循環(huán)的形成與內(nèi)源性促血管因子、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascularendothelial growth factor，VEGF）、血小板源性生長(zhǎng)因子家族和血管生成素等共同作用有關(guān)。此外，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子、粒細(xì)胞一巨噬細(xì)胞集落刺激因子、缺氧誘導(dǎo)因子 -1α以及循環(huán)內(nèi)皮祖細(xì)胞在血管再生過(guò)程中也發(fā)揮著重要作用。上述因子可能作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞，既參與顱內(nèi)外血管狹窄或閉塞的發(fā)生，同時(shí)又刺激血管新生，參與顱底和皮質(zhì)表面異常血管的形成。

4 腦側(cè)支循環(huán)的評(píng)估方法

腦側(cè)支循環(huán)在缺血性腦血管病中對(duì)維持腦灌注起著重要作用。系統(tǒng)評(píng)估腦側(cè)支循環(huán)有助于腦血管病個(gè)體化治療方案的選擇、臨床預(yù)后的評(píng)估以及卒中風(fēng)險(xiǎn)的分層。

4.1 數(shù)字減影血管造影（digtal subtraction angiogaphy，DSA）

DSA 被認(rèn)為是評(píng)估側(cè)支循環(huán)的金標(biāo)準(zhǔn)，可清晰顯示各種側(cè)支循環(huán)的解剖結(jié)構(gòu)和代償供血的范圍，準(zhǔn)確發(fā)現(xiàn)腦動(dòng)脈狹窄或閉塞部位，在判斷軟腦膜側(cè)支的開(kāi)放程度方面也有著明顯優(yōu)勢(shì)。不過(guò)，DSA 也有其局限性。首先，它無(wú)法定量評(píng)估不同類型代償模式的血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)；其次，在檢查時(shí)需要采用高壓注射器和一定劑量的對(duì)比劑，可能因壓力作用而出現(xiàn)血流逆向充盈，導(dǎo)致產(chǎn)生假陽(yáng)性造影結(jié)果；最后，DSA 為有創(chuàng)性檢查，其侵襲性及多種并發(fā)癥是目前無(wú)法克服的難題，甚至可造成 0.2%～1% 的患者發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥乃至死亡。

4.2 CT 血管造影（CT angiography，CTA）

CTA 是一種無(wú)創(chuàng)性檢查手段，可從不同角度顯示兩側(cè)頸總動(dòng)脈、頸內(nèi)動(dòng)脈和椎基底動(dòng)脈的全程，而且能顯示血管與骨性結(jié)構(gòu)之間的關(guān)系。此外，CTA 也可提供側(cè)支循環(huán)的相關(guān)信息。在小樣本研究中，將 DSA 側(cè)支循環(huán)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)用于 CTA 的一致性很高。最近的研究表明，增強(qiáng) CT 掃描是評(píng)估軟腦膜側(cè)支吻合和缺血性卒中梗死體積的可行檢查方法。此外，CT 灌注成像也可早期顯示缺血性卒中患者的腦血流動(dòng)力學(xué)改變，有助于預(yù)測(cè)急性缺血性卒中患者動(dòng)脈內(nèi)溶栓的療效。CTA 的局限性包括：（1）分辨率有限，無(wú)法識(shí)別穿支動(dòng)脈病變；（2）需要注射對(duì)比劑；（3）不能動(dòng)態(tài)顯示血流速度和血流量，對(duì)腦膜動(dòng)脈等小血管的顯示也不夠理想。

4.3 磁共振血管造影（magnetic resonance angiography，MRA）

最近 20 年內(nèi)，MRA 作為一種無(wú)創(chuàng)性檢查手段取得了快速發(fā)展。MRA 對(duì)于側(cè)支循環(huán)的評(píng)估僅限于 Willis 環(huán)周圍的主干血管，可提供側(cè)支循環(huán)血管形態(tài)學(xué)和血流方向在內(nèi)的相關(guān)信息，但其假陽(yáng)性率較高，分辨率有限，不能顯示血管充盈的動(dòng)態(tài)過(guò)程。基于 MRA 的成像原理，MRA 不能真實(shí)地反映側(cè)支循環(huán)的情況，但對(duì)比增強(qiáng) MRA 可彌補(bǔ)這一不足。

無(wú)論是 CTA 還是 MRA，均不能反映血管閉塞后的腦灌注情況。而且，由于 DSA、MRA 和 CTA 檢查費(fèi)用昂貴，不能作為評(píng)價(jià)大腦中動(dòng)脈（middlecerebral artery，MCA）閉塞患者側(cè)支循環(huán)狀態(tài)和隨訪的常規(guī)篩查手段。

4.4 經(jīng)顱多普勒超聲（transcranial Doppler，TCD）

TCD 是一種無(wú)創(chuàng)、經(jīng)濟(jì)、簡(jiǎn)便、重復(fù)性好而且易被患者接受的腦血流監(jiān)測(cè)手段，其最基本和最重要的價(jià)值是對(duì)顱內(nèi)外動(dòng)脈狹窄的診斷以及閉塞后側(cè)支循環(huán)開(kāi)放情況的評(píng)估。通過(guò)對(duì)血流速度、血流方向和頻譜改變的檢測(cè)以及配合壓頸試驗(yàn)，TCD 對(duì)側(cè)支循環(huán)的評(píng)估的敏感性和特異性均較高，尤其對(duì)于眼動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)的評(píng)估具有獨(dú)特的價(jià)值。通過(guò)對(duì)同側(cè)大腦前動(dòng)脈和大腦后動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)進(jìn)行檢測(cè)，TCD 可間接反映 MCA 閉塞患者軟腦膜支的代償情況。Li 等在 TCD 檢測(cè)下建立大鼠大腦中動(dòng)脈閉塞再灌注模型證實(shí)了超聲成像檢測(cè)腦缺血大鼠腦血流速度的可靠性。詳細(xì)記錄血流量變化的信息，有助于描述發(fā)生缺血再灌注損傷時(shí)急劇變化的腦血流動(dòng)力學(xué)。因此，TCD 已成為目前評(píng)價(jià) MCA 閉塞患者側(cè)支循環(huán)狀態(tài)和隨訪的首選方法。然而，TCD 在應(yīng)用中受到骨窗穿透不良的限制，操作人員的技術(shù)水平也會(huì)對(duì)監(jiān)測(cè)結(jié)果有較大的影響。而且，壓頸試驗(yàn)有可能導(dǎo)致不穩(wěn)定斑塊脫落，導(dǎo)致栓塞等產(chǎn)重并發(fā)癥。

4.5 動(dòng)脈自旋標(biāo)記（arterial spin labeling）ASL）磁共振灌注成像

雖然目前可通過(guò)很多方法獲得側(cè)支循環(huán)的相關(guān)信息，但 ASL 能選擇性地顯示主要血管供血區(qū)的灌注情況，包括側(cè)支循環(huán)血管供血區(qū)，在時(shí)間和空間分辨率方面均優(yōu)于現(xiàn)有的其他無(wú)創(chuàng)性檢查技術(shù)。研究表明，ASL 與 MRA 聯(lián)合應(yīng)用判斷側(cè)支循環(huán)與 DSA 的符合率較高，可作為替代 DSA 的無(wú)創(chuàng)性手段。Wang 等對(duì)急性缺血性卒中患者分別使用 ASL 和 MRI 進(jìn)行動(dòng)態(tài)血流檢查發(fā)現(xiàn)，ASL 與灌注加權(quán)成像之間的影像重疊性良好，且能提供腦實(shí)質(zhì)微血管的對(duì)比圖像，可直觀描述充血與再灌注損傷有關(guān)。ASL 與 PWI 聯(lián)合應(yīng)用，可獲得急性缺血性卒中患者的血流動(dòng)力學(xué)信息。

盡管 ASL 是一種非對(duì)比劑灌注技術(shù)，但目前仍未能在臨床廣泛使用，其原因包括：（1）圖像的噪聲信號(hào)比普遍較低；（2）延遲動(dòng)脈傳送時(shí)間的 ASL 信號(hào)和標(biāo)記與圖像對(duì)應(yīng)的基點(diǎn)之間具有很強(qiáng)的依賴關(guān)系。ASL 發(fā)展所面臨的挑戰(zhàn)是如何使用自動(dòng)化方法評(píng)估病灶大小，因?yàn)榛屹|(zhì)與白質(zhì)之間的腦血流量本身就存在差異。

5 腦側(cè)支循環(huán)建立的臨床意義

近年來(lái)，有關(guān)腦動(dòng)脈狹窄或閉塞后側(cè)支循環(huán)代償作用的研究越來(lái)越多，而研究的最終目的是用于臨床治療。目前，在臨床上可供選擇的用于促進(jìn)側(cè)支循環(huán)建立的藥物并不多。Liao 等的研究證實(shí)，丁苯酞可顯著提高腦缺血?jiǎng)游?VEGF 含量，促進(jìn)小血管再生能力，提高局部 CBF，縮小梗死體積并改善神經(jīng)功能。Yang 等對(duì)新生大鼠進(jìn)行的研究顯示，丁苯酞對(duì)腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞具有保護(hù)作用。Zhang 等的研究也表明，丁苯酞可通過(guò)上調(diào) VEGF 表達(dá)，促進(jìn)梗死灶及其周圍組織微血管新生，從而提高組織供氧量，在穩(wěn)定神經(jīng)功能的基礎(chǔ)上減少對(duì)血管擴(kuò)張的需求。Lu 等的研究顯示，丁苯酞可通過(guò)細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶通路促進(jìn)血管新生。此外，丁苯酞還能顯著改善頸內(nèi)動(dòng)脈顱內(nèi)段重度狹窄患者的血管反應(yīng)性，提示其具有促進(jìn)側(cè)支循環(huán)建立的作用。Lu 等的研究顯示，轉(zhuǎn)染人組織激肽釋放酶基因可顯著上調(diào)腦缺血再灌注大鼠 VEGF 表達(dá)，促進(jìn)血管發(fā)生，改善缺血周圍局部腦血流，縮小梗死體積，并改善模型大鼠神經(jīng)功能。Ling 等的研究顯示，內(nèi)源性激肽釋放酶可顯著促進(jìn)局灶性腦缺血大鼠梗死周圍血管發(fā)生并改善神經(jīng)功能。

在溶栓治療前對(duì)側(cè)支循環(huán)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)估能預(yù)測(cè)缺血性卒中患者的最終梗死體積和臨床轉(zhuǎn)歸。研究表明，血管造影顯示的側(cè)支循環(huán)程度決定著血運(yùn)重建治療后的血管再通率。因此，通過(guò)血管造影確定側(cè)支循環(huán)程度有助于指導(dǎo)急性腦缺血患者的治療決策。然而，缺血區(qū)側(cè)支循環(huán)的過(guò)度灌注有可能增高腦出血風(fēng)險(xiǎn)，尤其在高血壓患者中；同時(shí)，血管閉塞后的血流動(dòng)力學(xué)紊亂可導(dǎo)致側(cè)支循環(huán)動(dòng)脈瘤的形成。

6 結(jié)語(yǔ)

側(cè)支循環(huán)是缺血性卒中發(fā)生和轉(zhuǎn)歸的重要因素。初級(jí)側(cè)支代償為先天生成，目前臨床無(wú)法干預(yù)。如何有效開(kāi)放次級(jí)側(cè)支循環(huán)和促進(jìn)三級(jí)側(cè)支代償應(yīng)成為臨床治療的重要研究方向。腦側(cè)支循環(huán)代償評(píng)價(jià)有助于個(gè)體化治療方案的制定。促進(jìn)血管再生和側(cè)支建立的治療手段已成為缺血性卒中治療的新靶點(diǎn)。