流行性腦脊髓膜炎（流腑）足腦膜炎奈瑟菌（Veisseria meningitidis，Nm）感染引起以腑膜炎和敗血癥為主要臨床表現(xiàn)的呼吸道傳染病。全球每年流腦發(fā)病人數(shù)約為 50 萬，死亡 5 萬，病死率和致殘率較高，是大多數(shù)國家的重要公共衛(wèi)生問題。Nm 已發(fā)現(xiàn) 12 個(gè)血清群，幾乎所有侵襲性腑膜炎球菌病部是由 A、B、C、Y 和 W135 群感染引起。自 20 世紀(jì)以來，不同國家和地區(qū)均存在流行菌群變遷現(xiàn)象。我國目前流腦發(fā)病控制在較低流行水平，發(fā)病以 A 群和 C 群為主，2006 年以后出現(xiàn) W135 群散發(fā)病例報(bào)告。我國部分地區(qū) Nm 帶菌調(diào)查顯示，健康人群 Y、W135 群血清殺菌抗體水平較低，提示存在發(fā)生相關(guān)菌群流行的風(fēng)險(xiǎn)。

預(yù)防接種是控制流腦最經(jīng)濟(jì)、有效的措施。我國從 1980 年代開始廣泛使用 A 群流腦多糖疫苗，2007 年將 A 群和 A+C 群流腦多糖疫苗納入擴(kuò)大國家免疫規(guī)劃，2008 年 ACYW135 群流腦多糖疫苗作為第二類疫苗在我國批準(zhǔn)使用。為進(jìn)一步預(yù)防控制流腦，指導(dǎo) ACYW135 群流腦多糖疫苗的使用，中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會組織國內(nèi)有關(guān)專家，在綜合考慮流腦疾病負(fù)擔(dān)、流行特征、疫苗應(yīng)用效果、我國的兒童免疫程序、WHO 和其他國家關(guān)于流腦疫苗接種建議的摹礎(chǔ)上，根據(jù)循證醫(yī)學(xué)原則，制訂了《ACYW135 群腦膜炎球菌多糖疫苗應(yīng)用指南》（簡稱《指南》），旨在為疾病預(yù)防控制專業(yè)人員和基層接種人員應(yīng)用流腦疫苗提供參考及指導(dǎo)。今后將根據(jù)我國流腦流行特征、疫苗的應(yīng)用評價(jià)等，適時(shí)對《指南》進(jìn)行修訂。

一、腦膜炎球菌病病原體及感染臨床特征

Nm 為需氧性革蘭陰性雙球菌，有莢膜，一般成對（雙球菌）出現(xiàn)，細(xì)菌細(xì)胞壁的脂寡糖成分（LOS）和莢膜是重要的毒力因子。Nm 依據(jù)莢膜多糖結(jié)構(gòu)，至少可分為 A、B、C、29E、H、I、K、L、W135、X、Y、Z12 個(gè)血清群，其中致病性最強(qiáng)的為 A、B、C、W135 和 Y 群。

流腦是急性呼吸道傳染病，人是 Nm 的惟一自然宿主。Nm 經(jīng)呼吸道飛沫傳播，首先侵入鼻咽腔，形成帶菌狀態(tài)或產(chǎn)生上呼吸道感染癥狀。攜帶者通常無癥狀，當(dāng)人體抵抗力較弱或細(xì)菌毒力較強(qiáng)時(shí)，病原體可從鼻咽部黏膜侵入血液，也可侵犯腩和脊髓膜，形成化膿性腦脊髓膜病變。流腦主要臨床表現(xiàn)為突起發(fā)熱、頭痛、嘔吐、皮膚瘀斑、瘀點(diǎn)及頸項(xiàng)強(qiáng)直等腦膜刺激征。Nm 感染也可表現(xiàn)為敗血癥，其中暴發(fā)型痛例病情進(jìn)展迅速，出現(xiàn)暴發(fā)性紫癜、休克等，若不治療多數(shù)病例發(fā)生死亡，其中多數(shù)出現(xiàn)在發(fā)病后 24 - 48 h 內(nèi)；即便給予適宜的治療，病死率仍可高達(dá) 10%。流腦存活患者中約 10%-15% 遺留明顯的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，包括精神異常、耳聾、癱瘓和驚厥。也可出現(xiàn)大而積組織壞死，需施行切除手術(shù)。流腦的發(fā)病、死亡、致殘等疾病負(fù)擔(dān)較蘑，暴發(fā)和流行會造成較大的社會影響。

二、Nm 流行菌群的變遷

（一）全球 Nm 流行菌群的變遷

流腦流行的地域分布極廠，幾乎遍及各大洲在撒哈拉以南的“非洲腦膜炎地帶”（從塞內(nèi)加爾直到埃塞俄比亞的廣大地區(qū)）發(fā)病率最高，劇烈流行時(shí)報(bào)告發(fā)病率曾高達(dá) 1000/10 萬（或 1% 人口），主要是 A 群流腦引起，但也有 C 群、W135 群和 X 群流腦暴發(fā)的報(bào)告。2001 年在麥加朝圣人群及其接觸者中發(fā)生 W135 群流腦暴發(fā)，隨后 W135 群由朝覲者傳人多個(gè)國家，波及到中國和拉丁美洲。W135 群流腩疫情引起 WHO 和多個(gè)國家的關(guān)注，并在流行國家間強(qiáng)化了衛(wèi)生檢疫和疫苗接種措施。

20 世紀(jì)上半葉美國流腦主要流行菌群為 A 群，第二次世界大戰(zhàn)期問發(fā)病率曾高達(dá) 310/10 萬。戰(zhàn)后 A 群 Nm 已基本從美國本土消失，1960 年代美國流腦轉(zhuǎn)為 B 群為主，1967 年后以 C 群為主。1990 年代中期美同 Y 群流腦急劇增加，Y 群引起的病例比例從 1989 - 1991 年的 2% 上升至 1997-2002 年的 37%。目前美國流腦病例基本是 B、C、Y 群各占三分之一，但 Wl35 群呈增加趨勢，2007 年 W135 群病例占 11%。

歐洲與美國相似，第一次世界大戰(zhàn)后 A 群流腦基本消失。目前歐洲流腦發(fā)病率為 0.2/10 萬至 14/10 萬，大多數(shù)病例由 B 群所致，特別是在已將 C 群流腦結(jié)合疫苗納入免疫規(guī)劃的國家。1990 年代英國 C 群流腦發(fā)病率和病死率升高，并于 1999 年成為第一個(gè)將 C 群流腦結(jié)合疫苗納入免疫規(guī)劃的國家。2000 年以來，W135 群成為法國和英國的第三大流腦流行菌群。2000 - 2001 年，英國 W135 群病例增加了 25%，主要是在從麥加返的朝圣者中暴發(fā)及傳播。英國于 2001 年正式建議朝圣者接種 ACYW135 群腦膜炎球菌多糖疫苗，并于 2002 年將此列為強(qiáng)制性的簽證要求。

（二）我同 Nm 流行菌群的變遷

我國歷史上流腩的暴發(fā)或流行以 A 群為主，建同后曾發(fā)生過 4 次較大的 A 群流腦流行，其中 1967 年流腦發(fā)病率達(dá) 403/10 萬。自 1982 年開始在兒童中普遍接種 A 群流腦疫苗，流腦發(fā)病率大幅度下降，2000 年后降至 1/10 萬以下。

2003 年開始，安徽省連續(xù)發(fā)生多起 C 群流腦暴發(fā)，到 2006 年全國流腦監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)報(bào)告多個(gè)省份分離到 C 群流腦菌株，部分地區(qū)出現(xiàn)局部暴發(fā)。目前已從 26 個(gè)省份檢出 C 群流腦菌株，其中 20 個(gè)省份報(bào)告 C 群流腦病例。C 群流腦菌株已成為我國主要的致病菌群之一，并已逐漸成為流行優(yōu)勢菌群。國際旅行的增加和人規(guī)模人口流動，可導(dǎo)致不同流肺致病菌群在國家之間和國家內(nèi)傳播，加速流行菌群的變遷。近年來我國出入境人數(shù)以年均 10% 右的速度增長，如 2005 年為 3.01 億人次，2006 年達(dá) 3 1 8 億人次，旅行者來源地及目的地的數(shù)日均在增加。國家質(zhì)檢總局在全球流腦暴發(fā)期間曾多次發(fā)布公告，要求各地出入境榆驗(yàn)檢疫部門采取相關(guān)措施，注意預(yù)防流腦傳人中國。2007 年我國將 A 群、A+C 群流腦多糖疫苗納入兒童免疫規(guī)劃，最近 5 年我同流腦報(bào)告發(fā)病率低于 0.1/10 萬，控制在全球較低水平。隨著我國流腦疫苗的廣泛應(yīng)用，可能會加速流腦流行優(yōu)勢血清群的變遷。

2006/2007 年度廣東省首次檢出 W135 群菌株，2006 年福建省首次發(fā)現(xiàn) W135 群流腦病例，2007 年以后，廣東、湖南、安徽等省相繼報(bào)告 W135 群流腦病例。至 2011 年，我同廣西、上海、江蘇、北京、河北等 13 個(gè)省份分離到 W135 流腑菌株，其中 11 個(gè)省從健康人群中分離出 W135 流腦菌株。研究提示，我國健康人群 W135、Y 群平均抗體滴度和自然陽性率較低。因此，不能忽視該菌群流腦流行的可能風(fēng)險(xiǎn)。

三、ACYW135 群腦膜炎球菌多糖疫苗

Nm 是個(gè)球細(xì)菌性腦膜炎最常見的致病菌之一，是惟一能夠引起腦膜炎人流行的細(xì)菌，接種安全有效的疫苗則是控制流腦一的理想措施。在 1960 年代后期開始應(yīng)用 A 群腦膜炎球菌多糖疫苗，此后出現(xiàn) A+C 群多糖疫苗。ACYWl35 群腦膜炎球菌多糖疫苗于 1978 年研制成功，1981 年在美國注冊上市，我國于 2008 年由國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)使用。目前全球超過 60 個(gè)國家將 C 群流腦結(jié)合疫苗、A+C 群流腦多糖或結(jié)合疫苗、ACYW135 群腦膜炎球菌多糖疫苗納入國家免疫規(guī)劃，為日標(biāo)兒童或高危人群提供常規(guī)免疫或應(yīng)急免疫，其中 20 多個(gè)國家在免疫規(guī)劃中使用 ACYW135 群腑膜炎球菌多糖疫苗。ACYWl35 群腦膜炎球菌多糖疫苗在我國屬于第二類疫苗，目前年使用超過 200 萬劑。

ACYW135 群腦膜炎球菌多糖疫苗是由 A、C、Y 及 Wl35 群 Nm 培養(yǎng)液，經(jīng)提取獲得的莢膜多糖抗原，純化后加入穩(wěn)定劑凍干而成。每劑含 A、C、Y、Wl35 群腦膜炎球菌多糖各 50 μg，可對 A、C、W135 和 Y 群腑膜炎球菌產(chǎn)生保護(hù)性免疫應(yīng)答，適用于預(yù)防 A、C、Y 和 Wl35 群 Nm 引起的感染。

疫苗臨床研究證明，接種 ACYW135 群腦膜炎球菌多糖疫苗可獲得相互獨(dú)立的群特異性免疫應(yīng)答，接種后 10-14 d 可出現(xiàn)保護(hù)性抗體。以往開展的多項(xiàng)對 2 歲以上人群隨機(jī)盲法對照Ⅲ期臨床試驗(yàn)均顯示，接種 ACYW135 群腦膜炎球菌多糖疫苗后，各年齡組（2-6 歲、7- 15 歲、16 - 30 歲）A、C、Y、W135 群殺菌抗體陽轉(zhuǎn)（或 4 倍增長）率均超過 95%；A、C、Y、W135 群免疫后殺菌抗體幾何平均滴度（GMT）較免前均有明顯的增加（100 - 300 倍），達(dá)到較高水甲。多項(xiàng)臨床研究結(jié)果表叫，接種疫曲后各年齡組人群仝身和局部反應(yīng)均較低. 常見不良反應(yīng)為注射部位紅腫疼痛，一般持續(xù) 1-2d，少數(shù)出現(xiàn)發(fā)熱反應(yīng)，罕見嚴(yán)重的全身反應(yīng)和局部反應(yīng)。

WHO 認(rèn)為，已經(jīng)證明 ACYW135 群腦膜炎球菌多糖疫苗對成年人和 2 歲以上兒童有良好的安全，降和滿意的免疫原性，并建議使用 ACYW135 群腦膜炎球菌多糖疫苗進(jìn)行應(yīng)急接種以控制流腦暴發(fā)，或用于已知具有高風(fēng)險(xiǎn)的人群。

四、ACYW135 群腦膜炎球菌多糖疫苗應(yīng)用建議

（一）疫苗的應(yīng)用

ACYW135 群腦膜炎球菌多糖疫苗作為第二類疫苗，接種單位應(yīng)遵照國家免疫規(guī)劃和相關(guān)免疫策略，在疾病預(yù)防控制機(jī)構(gòu)的指導(dǎo)下，按照“知情同意、自費(fèi)白愿”的原則，提供預(yù)防接種服務(wù)。

1. 接種對象：ACYW135 群腦膜炎球菌多糖疫苗適用于 2 周歲以上兒童和成人，尤其推薦高危人群接種。高危人群包括：①旅游或居住在高危地區(qū)者，如非洲撒哈拉地區(qū)，或前往中東國家的朝圣者；②從事實(shí)驗(yàn)室、醫(yī)療衛(wèi)生或疫苗生產(chǎn)工作，可從空氣中接觸到 A、C、Y、W135 群腦膜炎球菌；③根據(jù)流行病學(xué)調(diào)查，由國家衛(wèi)生部和疾病控制中必預(yù)測有 Y 及 W135 群腦膜炎球菌傳染爆發(fā)地區(qū)的高危人群。

2 免疫程序：

（1）對于 2 歲以上兒童，如已按照免疫群序接種過 2 劑 A 群流腦多糖疫曲（或 A+C 群結(jié)合疫苗），尚未接種 A+C 群流腦多糖疫苗，可在 3、6 周歲時(shí)各選擇接種 1 劑 ACYWl35 群腦膜炎球菌多糖疫苗。

（2）對于 2 歲以卜兒童，如已按照免疫程序接種過 2 劑 A 群流腦多糖疫苗（或 A+C 群結(jié)合疫苗）和 1 劑 A+C 群流腦多糖疫苗，可與上一劑 A+C 群流腦多糖疫苗間隔≥3 年，選擇接種 1 劑 ACYW135 群腦膜炎球菌多糖疫苗。

（3）對于 2 歲以上兒童，如既往未接種過任何 A 群流腦多糖、A+C 群流腦多糖或結(jié)合疫苗，可選擇接種 1 劑 ACYW135 群腦膜炎球菌多糖疫苗；間隔≥3 年后，可選擇接種第 2 劑 ACYW135 群腩膜炎球菌多糖疫苗。

（4）成人，尤其是高危人群，建泌接種 1 劑 ACYW135 群腦膜炎球菌多糖疫苗。如果接種 1 劑疫苗 2-3 年后抗體水甲快速 r 降，并持續(xù)存在暴露的風(fēng)險(xiǎn)，則應(yīng)考慮初次免疫 3-5 年內(nèi)再次接種。

（5）出現(xiàn) Y 群和 W135 群腦膜炎球菌疫情時(shí)，建議給易感高危人群應(yīng)急接種 1 劑 ACYW135 群腦膜炎球菌多糖疫曲。應(yīng)急接種時(shí)應(yīng)努力覆蓋所有高危人群，以控制疫情的擴(kuò)散。應(yīng)急接種的具體日標(biāo)人群可通過分析流腦的流行特征來確定。

3 接種方法：每次 1 人用劑量為 0.5 ml，于上臂外側(cè)三角肌附著處皮下注射。

4 接種禁忌：①對疫苗的成分過敏者；②癲癇、腦部疾患及有過敏史者；③腎臟病、心臟病、活動性結(jié)核患者及 HIV 感染者；④急性傳染病及發(fā)熱者；⑤妊娠期婦女；⑥具體疫苗接種禁忌參考產(chǎn)品說明書。5. 與其他疫苗的相互作用：由于存在內(nèi)毒素量疊加的風(fēng)險(xiǎn)，ACYW135 群腦膜炎球菌多糖疫苗不得與百日咳菌體疫苗和傷寒菌體疫苗同時(shí)注射。

（二）接種監(jiān)測和評估

接種 ACYW135 群腦膜炎球菌多糖疫苗后，接種單位應(yīng)按照《預(yù)防接種工作規(guī)范》的要求，記入預(yù)防接種卡 / 簿、接種證，或錄入兒童預(yù)防接種信息管理系統(tǒng)。

接種單位應(yīng)每月將 ACYW135 群腦膜炎球菌多糖疫苗接種情況匯總到“第二類疫苗接種情況報(bào)表”進(jìn)行接種劑次數(shù)報(bào)告。如為替代 A+C 群流腑疫苗常規(guī)接種，還應(yīng)在“國家免疫規(guī)劃疫苗常規(guī)接種”相應(yīng)疫苗和劑次欄目進(jìn)行接種率監(jiān)測報(bào)告。接種 ACYW135 群腦膜炎球菌多糖疫苗后，應(yīng)按照《全同疑似預(yù)防接種異常反應(yīng)臨測方案》的要求，開展疑似預(yù)防接種異常反應(yīng)的監(jiān)測報(bào)告、調(diào)查診斷和處置等工作。

有條件的疾控機(jī)構(gòu)可組織開展 ACYW135 群腦膜炎球菌多糖疫苗上市應(yīng)用后的安全性、流行病學(xué)效果和疫苗應(yīng)用的成本效果評價(jià)，指導(dǎo) ACYW135 群腦膜炎球菌多糖疫苗的科學(xué)使用。

[ 本文由鄭景山執(zhí)筆；參與討論的專家（排名不分先后，依姓氏拼音排序）：粱國棟、龐星火、邵祝軍、沈永剛、孫蓮英、王華慶、王軍志、許二萍、袁政安、張濟(jì)、鄭慧貞、朱會賓、朱啟镕；特邀專家（排名不分先后，依姓氏拼音排序）：高峻璞、梁曉峰 ]