2004 年，美國(guó) FDA 針對(duì)抗抑制藥物發(fā)布一項(xiàng)黑框警告，指出這些藥物與年輕人自殺想法、感覺(jué)及行為的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。FDA 的決定立即引起爭(zhēng)議，好多醫(yī)療社區(qū)成員擔(dān)心這一警告弊大于利，因?yàn)樗鼘⑹挂钟舭Y患者失去尋求幫助的勇氣，阻止醫(yī)生在臨床上使用抗抑郁藥物。

現(xiàn)在，也就是黑框警告發(fā)布 10 年之后，有相當(dāng)多的流行病學(xué)數(shù)據(jù)可以解決這些重要的問(wèn)題。FDA 黑框警告對(duì)抑郁癥的診斷與治療率造成了什么影響呢？有什么證據(jù)顯示自殺率或自殺傾向出現(xiàn)變化嗎？

回顧過(guò)去，似乎 FDA 除了發(fā)布其黑框警告另無(wú)選擇。FDA 對(duì) 372 項(xiàng)大約有 10 萬(wàn)名受試者參與的抗抑郁藥隨機(jī)試驗(yàn)進(jìn)行了一系列的薈萃分析，結(jié)果顯示在接受抗抑郁藥治療的受試者中，自殺想法或自殺行為發(fā)生率為 4%，相比之下，以安慰劑治療的受試者這一比率為 2%，但試驗(yàn)中記錄的自殺傾向沒(méi)有一例是致命的。

后續(xù)的年齡層次分析顯示，這種增加的風(fēng)險(xiǎn)僅在兒童及 18 歲以下的青少年中比較明顯。沒(méi)有證據(jù)顯示這種風(fēng)險(xiǎn)在 24 歲以上成年人及 65 歲以上成年人中增加，抗抑郁藥對(duì)自殺想法及行為的發(fā)生有確切的保護(hù)作用。薈萃分析激起了對(duì)各種方法學(xué)問(wèn)題相當(dāng)大的爭(zhēng)論。特別是一些專家質(zhì)疑試驗(yàn)中自殺評(píng)價(jià)的有效性，這種試驗(yàn)通常不用來(lái)前瞻性地評(píng)價(jià)自殺。

FDA 顯然注意到需要對(duì)抗抑郁藥治療相關(guān)的小風(fēng)險(xiǎn)與其得到證明的收益進(jìn)行平衡。2007 年發(fā)布的一項(xiàng)修訂的黑框警告指出，抑郁癥本身與自殺風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。那這種好意的警告達(dá)到教育醫(yī)師不對(duì)抑郁癥進(jìn)行合適治療會(huì)有風(fēng)險(xiǎn)的效果了嗎？

自黑框警告發(fā)布以來(lái)，抑郁癥治療、抑郁癥新病例診斷及自殺傾向發(fā)生率一些令人擔(dān)憂的趨勢(shì)表明答案可能不是那樣。在一項(xiàng)非常大的隊(duì)列研究中（包括 110 萬(wàn)青少年，140 萬(wàn)青壯年及 500 萬(wàn)老年人），研究人員檢查了美國(guó)心理健康研究網(wǎng) 11 項(xiàng)健康計(jì)劃的自動(dòng)化醫(yī)療索賠數(shù)據(jù)（2000 年至 2010 年）。

這項(xiàng)研究顯示，在 FDA 黑框警告發(fā)布后的兩年內(nèi)，抗抑郁藥的使用明顯降低，在青少年、青壯年及成年人中，分別下降 31.0%，24.3% 和 14.5%。盡管在 2008 年之后，青少年中抗抑郁藥使用的下降趨勢(shì)有所反彈，但使用率仍低于 2004 年。在所有年齡組中，自 FDA 警告發(fā)布后抗抑郁藥使用率似乎仍處于較低水平。

類似趨勢(shì)在早期研究中有報(bào)道，早期研究顯示在 2003 年至 2005 年之間，選擇性 5- 羥色胺再攝取抑制劑在兒童中的使用率下降約 20%。在相同時(shí)期，成年人中不接受抗抑郁藥治療的比例從 20% 上升到 30%。初級(jí)護(hù)理醫(yī)師在黑框警告發(fā)布之前開具的抗抑郁藥處方日前增長(zhǎng)，但在黑框警告發(fā)布后這類處方顯著降低（每年降低 4.61%）。

因此，盡管 FDA 黑框警告焦點(diǎn)在兒童及青少年身上，但它似乎對(duì)成年抑郁癥的社區(qū)治療產(chǎn)生了影響，這一人群從來(lái)不是黑框警告的目標(biāo)，對(duì)于這類人群來(lái)說(shuō)，抗抑郁藥物對(duì)自殺風(fēng)險(xiǎn)有確鑿的積極影響。

此外，黑框警告發(fā)布之后不僅抗抑郁藥處方率降低，而且抑郁癥新病例的診斷率也降低。例如，一個(gè)全國(guó)性的代表性研究顯示，黑框警告之后，初級(jí)護(hù)理供應(yīng)商抑郁癥新診斷率出現(xiàn)明顯下降：兒童下降 44%，青壯年下降 37%，所有成年人下降 29%。這種下降趨勢(shì)明顯是病例發(fā)現(xiàn)的結(jié)果，不是抑郁癥盛行的一個(gè)實(shí)際變化。隨著抗抑郁藥處方率下降，其它抗抑郁藥如精神療法及其它精神藥物并未出現(xiàn)補(bǔ)償性增長(zhǎng)。

當(dāng)然，這些觀察性數(shù)據(jù)僅顯示這些趨勢(shì)與黑框警告的發(fā)布相關(guān)，它們并不能確立黑框警告與抑郁癥診斷及治療之間有因果關(guān)系。同樣重要的是所有這些觀察性研究有方法學(xué)局限性。例如，基于抗抑郁藥使用或抑郁癥診斷率歷史趨勢(shì)的趨勢(shì)預(yù)測(cè)也受到誤差的限制。

有一點(diǎn)貌似合理，即抑郁癥診斷及抗抑郁藥處方下降可能反應(yīng)了患者及醫(yī)師面對(duì)媒體及 FDA 黑框警告爭(zhēng)議時(shí)的態(tài)度，患者可能不愿意透露癥狀，以免導(dǎo)致抑郁癥診斷及后繼抗抑郁治療，醫(yī)師可能對(duì)使用這些藥物猶豫不決。

但其它因素也可能解釋這些趨勢(shì)，如有管制的精神衛(wèi)生保健或管理式醫(yī)療保健計(jì)劃對(duì)抗抑郁藥處方的限制增加，或覆蓋美國(guó)人群的精神衛(wèi)生保健中不可測(cè)量的變化。

除了診斷及處方率的降低，另一個(gè)令人不安的趨勢(shì)在 FDA 公告之后出現(xiàn)，即精神藥物中毒出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著增加。黑框警告發(fā)布后的第二年，這種中毒率在青少年（10 至 17 歲）中增長(zhǎng) 21.7%，在青壯年中增長(zhǎng) 33.7%（18 至 29 歲）。

在這種情況下，中毒代表了自殺傾向的一個(gè)合理代理，抗抑郁藥使用下降趨勢(shì)導(dǎo)致自殺傾向上升是可能的。但有一個(gè)是不能確定的，即給定的精神藥物中毒究竟是刻意還是偶然。相比之下，在 10 至 34 歲的人中自殺死亡率在 1999 年至 2010 年間逐年上升，而 FDA 發(fā)布警告前后沒(méi)有任何突然的變化，所以幾乎沒(méi)有證據(jù)表明實(shí)際自殺率在黑框警告之后發(fā)生了變化。

然而，鑒于這些趨勢(shì)的總體方向，對(duì)治療相當(dāng)比例抑郁癥患者的初級(jí)護(hù)理供應(yīng)商來(lái)說(shuō)，至關(guān)重要的是要知道抑郁癥不治療所造成的風(fēng)險(xiǎn)（發(fā)病率和死亡率）遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于與抗抑郁治療藥物相關(guān)的非常小的風(fēng)險(xiǎn)。我們需要更好地對(duì)醫(yī)師進(jìn)行教育，幫助他們理解盡管他們不能忽視小的風(fēng)險(xiǎn)，但在藥物治療期間，他們可以通過(guò)對(duì)患者仔細(xì)監(jiān)測(cè)而對(duì)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行安全管理，特別是對(duì)于兒童及青少年。

根據(jù)這些觀察性數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA 應(yīng)該做些什么呢？鑒于 2007 年 FDA 對(duì)黑框警告的修訂未充分阻止對(duì)抑郁癥藥物造成的寒蟬效應(yīng)，我認(rèn)為進(jìn)一步的修訂是不可能有幫助的。

因此，我認(rèn)為 FDA 應(yīng)該考慮完全移除這一警告。至少醫(yī)學(xué)界對(duì)這種可能性應(yīng)該有一個(gè)討論。我認(rèn)為我們不能忽視這些流行病學(xué)數(shù)據(jù)或 FDA 的黑框警告已無(wú)意地阻礙抑郁癥患者尋求治療，阻礙醫(yī)生開具抗抑郁藥物。