上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院肺內(nèi)科主任韓寶惠教授

肺癌已成為威脅我國(guó)國(guó)民健康的一大殺手。2008 年，衛(wèi)生部公布的第三次全國(guó)居民死亡原因調(diào)查結(jié)果顯示: 城市居民死因中，惡性腫瘤居首位。其中，肺癌已代替肝癌成為我國(guó)首位惡性腫瘤死因（占全部惡性腫瘤死亡的 22.7%）。過去 30 年間，中國(guó)肺癌死亡率上升了 465%，且發(fā)病呈年輕化趨勢(shì)。肺癌的診斷和治療值得醫(yī)學(xué)界給予足夠重視。

肺癌的病理學(xué)分型主要有非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）和小細(xì)胞肺癌（SCLC）兩種，其中非小細(xì)胞肺癌約占 75%。不同的病理分型對(duì)治療方案的選擇有重要影響。對(duì)無法手術(shù)切除或腫瘤負(fù)荷高的非小細(xì)胞肺癌，目前常用的標(biāo)準(zhǔn)治療方案是以含鉑方案為基礎(chǔ)的綜合治療。除了準(zhǔn)確診斷外，如何對(duì)癌癥治療療效進(jìn)行評(píng)估和監(jiān)測(cè)，對(duì)患者的治療質(zhì)量和結(jié)果至關(guān)重要，同時(shí)也是醫(yī)學(xué)研究的一大課題。

影像學(xué)資料分析是評(píng)估腫瘤療效的常規(guī)手段。然而對(duì)于部分病灶如肺不張、心包積液、胸腔積液、前放療治療野的腫瘤、淋巴管侵襲病灶、胸膜性肺癌等，影像學(xué)不可測(cè)量。而腫瘤標(biāo)志物的使用則可有效填補(bǔ)影像學(xué)的不足，解決這一難題。

腫瘤標(biāo)志物 CEA、CYFRA 21-1 和 NSE

肺癌的常見腫瘤標(biāo)志物中，對(duì)療效和預(yù)后評(píng)估有較大臨床意義的主要有 CEA（癌胚抗原），CYFRA 21-1（細(xì)胞角蛋白片段 19）和 NSE（神經(jīng)元特異性的烯醇化酶）。

CEA為糖蛋白，是廣譜性腫瘤標(biāo)志物。成年健康個(gè)體的 CEA 水平較少升高。而腺癌和大細(xì)胞肺癌會(huì)導(dǎo)致 CEA 顯著升高，這使 CEA 在 NSCLC 的鑒別診斷（與 CYFRA 21-1 聯(lián)合檢測(cè)）、預(yù)后評(píng)估、晚期肺癌治療療效監(jiān)測(cè)、肺腺癌復(fù)發(fā)的早期發(fā)現(xiàn)等方面具有一定臨床意義。

CYFRA 21-1片段為細(xì)胞結(jié)構(gòu)蛋白，在癌癥患者，尤其是 NSCLC 患者病例中經(jīng)常釋放入血，是 NSCLC 敏感性最高的腫瘤標(biāo)志物，尤為適用于肺鱗癌，對(duì) NSCLC 的預(yù)后和療效評(píng)估具有顯著的臨床價(jià)值。相關(guān)研究顯示：CYFRA 的升高早于臨床癥狀的出現(xiàn)和 CT 等影像學(xué)的檢查結(jié)果，可以較早提示疾病進(jìn)展。在初次治療前，CYFRA 的水平可以預(yù)測(cè)后續(xù)治療的療效。

NSE是小細(xì)胞肺癌診斷的重要標(biāo)志物，NSE 高水平 (>100 mg/L)，懷疑惡性腫瘤則提示可能為 SCLC ，同時(shí)也用于異位的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，肝癌，淋巴瘤和精原細(xì)胞瘤的鑒別診斷 。NSE 的水平反應(yīng) SCLC 的治療效果，對(duì) SCLC 治療的檢測(cè)及早期發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)，以及對(duì) NSCLC 的預(yù)后評(píng)估都有重要的臨床意義。NSE 對(duì) SCLC 的診斷陽性率 66.7%，廣泛期達(dá) 80%。

CEA、CYFRA21-1 和 NSE 對(duì)中國(guó)晚期 NSCLC 人群的臨床評(píng)估

肺癌的腫瘤標(biāo)志物可用于腫瘤的鑒別診斷與組織學(xué)分型，特別是原發(fā)部位不明的肺癌。CEA，CYFRA21-1 和 NSE 水平的顯著升高提示惡性腫瘤，初始診斷時(shí)表達(dá)和釋放的腫瘤標(biāo)志物是肺癌預(yù)后和治療監(jiān)測(cè)的重要指標(biāo)。CEA，CYFRA21-1 和 NSE 作為獨(dú)立的預(yù)后因子，對(duì)于 NSCLC 有著重要的臨床意義。對(duì)我國(guó)腫瘤醫(yī)務(wù)工作者來說，CEA、CYFRA21-1 和 NSE 是否適用于中國(guó)晚期 NSCLC 人群化療檢測(cè)和預(yù)后是一項(xiàng)重要課題。2006 年 10 月至 2008 年 3 月間，上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院就此開展了一項(xiàng)針對(duì) 111 例晚期 NSCLC 患者的臨床研究。

該研究入選患者為組織或細(xì)胞病理確診、影像學(xué)分期為 IIIB 和 IV 期的 NSCLC 初治患者，都具有至少一個(gè)可測(cè)量的腫瘤病灶，預(yù)期生存時(shí)間大于三個(gè)月，無主要器官功能障礙，且骨髓象及肝腎功能正常。

對(duì)入選患者，本項(xiàng)研究采用三代含鉑化療方案，治療至少 4 個(gè)周期。所有樣本在－77 ℃冷凍保存，采用商業(yè)化的 CEA，CYFRA21-1 和 NSE 試劑盒進(jìn)行標(biāo)本的檢測(cè)。在第一次化療之前和第二個(gè)化療周期之后分別采集樣本。選用 Kaplan-Meier 法計(jì)算生存率，Log-rank 分析法統(tǒng)計(jì)生存率差異，ox’s 模型分析獨(dú)立預(yù)后多因素分析，SPSS11.5 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)計(jì)算，并采用 RECIST 標(biāo)準(zhǔn)在每?jī)蓚€(gè)治療周期進(jìn)行有效性評(píng)估。TTP（疾病進(jìn)展時(shí)間）和 OS（總生存時(shí)間）自化療開始時(shí)間算起。

研究發(fā)現(xiàn)，治療有效組的 TTP 時(shí)間顯著延長(zhǎng)，PR（部分緩解）對(duì)照組的 TTP 中位值為 9.7 個(gè)月，而進(jìn)展（PD）組的對(duì)應(yīng)值僅為 2.1 個(gè)月。顯示療效和 TTP 顯著相關(guān)。腫瘤標(biāo)志物 CEA 降低與升高或保持的患者，其 TTP 中位值為分別為 9.2 個(gè)月與 4.3 個(gè)月；CYFRA21-1 降低與升高或保持的患者為 9.1 個(gè)月和 4.2 個(gè)月；NSE 降低與升高或保持的患者為 8.7 個(gè)月和 4.7 個(gè)月?？梢姡暖熡行Ш?CYERA 降低是 TTP 的預(yù)測(cè)因素。此外 CEA 降低組及 NSE 降低組也顯示出 TTP 延長(zhǎng)的治療效果。值得注意的是，3 個(gè)標(biāo)志物水平都下降的患者 TTP 時(shí)間最長(zhǎng)。

OS 方面，研究所選 111 名患者的一年生存率為 69.4%，OS 中位值為 19.2 個(gè)月。和 TTP 的情況類似，治療有效組的 OS 同樣顯著延長(zhǎng)。而除 NSE 無相應(yīng)反應(yīng)外，其余兩種腫瘤標(biāo)志物都顯示出指標(biāo)下降和 OS 顯著延長(zhǎng)的對(duì)應(yīng)關(guān)系，CEA 和 CYFRA 基線正常組 OS 都顯著延長(zhǎng)。CEA 降低與升高或保持的患者，其 OS 中位值為分別為 30.1 個(gè)月與 14.1 個(gè)月。這說明 CEA 降低，CEA 基線和 CYFRA21-1 都是 OS 的有效預(yù)測(cè)因子。

綜合多項(xiàng)數(shù)據(jù)證明：CEA，CYFRA 和 NSE 治療前后的水平與療效相關(guān)，其中化療后 CYFRA 21-1 水平變化是 TTP 的獨(dú)立預(yù)后因素，而化療后 CEA 水平變化是 OS 的獨(dú)立預(yù)后因素。

肺癌腫瘤標(biāo)志物應(yīng)用的指南推薦

作為得到腫瘤標(biāo)志物主要國(guó)際學(xué)術(shù)組織 EGTM（歐洲腫瘤標(biāo)志物組織）和 NACB（美國(guó)臨床生物化學(xué)學(xué)會(huì)）的推薦的獨(dú)立預(yù)后因子，CEA、CYFRA21-1 和 NSE 被推薦應(yīng)用在 NSCLC 診治、評(píng)估、監(jiān)測(cè)等環(huán)節(jié)中。國(guó)際學(xué)術(shù)組織傾向于依據(jù)組織學(xué)類型選擇合適的標(biāo)志物。（如表一）

相關(guān)應(yīng)用指南顯示，術(shù)后隨訪中，腫瘤標(biāo)志物下降的速度和程度是患者轉(zhuǎn)歸的預(yù)測(cè)指標(biāo)。腫瘤標(biāo)志物的下降與腫瘤標(biāo)志物的半衰期和腫瘤的殘余組織有關(guān)。排除腎臟 / 肝臟功能不全，如腫瘤標(biāo)志物緩慢清除或升高提示腫瘤病灶殘存或疾病復(fù)發(fā)。

全身性治療中，CYFRA 21-1 與 NSCLC 治療療效的一致性最好的標(biāo)志物，CYFRA 在監(jiān)測(cè)疾病進(jìn)展的特異性為 100%，敏感性為 52%。

并且，腫瘤標(biāo)志物是癌癥復(fù)發(fā)的敏感性標(biāo)志物，常常比影像學(xué)改變提前數(shù)月提示疾病進(jìn)展。而 CYFRA 21-1 是 NSCLC 非常好的預(yù)后標(biāo)志物，對(duì) NSCLC 的敏感性為 79%，對(duì)于術(shù)前水平高于 3.3μg/L 的患者，敏感性更是可高達(dá) 100%。腫瘤標(biāo)志物的改變可比影像學(xué)和臨床診斷提前 2-15 個(gè)月。

討論

綜上所述， CEA、CYERA、NSE 等腫瘤標(biāo)志物在肺癌治療中具有重要價(jià)值，不僅可以輔助臨床醫(yī)師評(píng)估治療的療效、選擇后續(xù)的治療方案、預(yù)后評(píng)估，尤其對(duì)影像學(xué)不可評(píng)價(jià)的腫瘤意義重大。其中 CYFRA 21-1 可作為 TTP 的獨(dú)立預(yù)后標(biāo)志物，CEA 可作為 OS 的獨(dú)立預(yù)后標(biāo)志物。

不過，腫瘤標(biāo)志物用于初次治療后無癥狀人群的隨訪仍存爭(zhēng)議，但選擇合適的標(biāo)志物連續(xù)監(jiān)測(cè)對(duì)腫瘤手術(shù)效果和復(fù)發(fā)提供早期的臨床依據(jù)。全身性治療的 NSCLC，CEA 和 CYFRA 21-1 的監(jiān)測(cè)可反映治療的效果，及早發(fā)現(xiàn)腫瘤進(jìn)展。腫瘤標(biāo)志物進(jìn)展的可靠標(biāo)準(zhǔn)仍待未來研究腫瘤標(biāo)志物干預(yù)的臨床研究進(jìn)行驗(yàn)證。在連續(xù)動(dòng)態(tài)的監(jiān)測(cè)中，應(yīng)使用同一種腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)試劑和方法，檢驗(yàn)報(bào)告和患者醫(yī)療記錄文件應(yīng)注明上述信息。

參考資料

i. 慢性非傳染性疾病成為我國(guó)城鄉(xiāng)居民死亡主因 http://news.xinhuanet.com/health/2008-04/30/content_8077407.htm

ii. 肺癌取代肝癌成為我國(guó)首位惡性腫瘤死因 http://news.xinhuanet.com/health/2008-04/30/content_8077395.htm

ii. 李連弟，魯鳳珠， 張思維, 等. 中國(guó)惡性腫瘤死亡率 20 年變化趨勢(shì)和近期預(yù)測(cè)分析 [J] . 中華腫瘤雜志, 1997, 19 (1) : 39.

iv. 汪子偉，NACB 腫瘤標(biāo)志臨床應(yīng)用指南 (2006 年稿) 的介紹，2007 年浙江省醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)學(xué)學(xué)術(shù)年會(huì)論文匯編，2007

v.National Academy of Clinical Biochemistry Guidelines for the Use of Tumor Markers in Lung Cancer, Available in http://www./SiteCollectionDocuments/NACB/LMPG/tumor/chp3p_lung.pdf

韓寶惠教授，上海交通大學(xué)附屬上海市胸科醫(yī)院副院長(zhǎng)，呼吸內(nèi)科主任，博士后及博士導(dǎo)師, 任上海市歐美同學(xué)會(huì)醫(yī)學(xué)部理事兼副秘書長(zhǎng), 中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)肺癌專業(yè)委員會(huì)委員，ASCO、IASLC 會(huì)員，CSCO 執(zhí)委，CSCO 腫瘤血管靶向治療委員會(huì)副主任委員，中華醫(yī)學(xué)會(huì)上海肺科學(xué)會(huì)委員肺癌組組長(zhǎng), 上海市胸科醫(yī)院藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)常務(wù)副主任，呼吸內(nèi)鏡及呼吸?？漆t(yī)師培訓(xùn)基地主任。上海市優(yōu)秀學(xué)科帶頭人，享有國(guó)務(wù)院特殊津貼。擔(dān)任中華呼吸和結(jié)核雜志等 10 余家核心期刊雜志編委。從事肺部腫瘤臨床及轉(zhuǎn)化研究 20 余年，具有豐富的肺部腫瘤（肺癌）基礎(chǔ)研究及臨床診治經(jīng)驗(yàn)。曾二次獲上海市科技進(jìn)步三等獎(jiǎng)，先后在美國(guó)匹茲堡大學(xué)、MD．ANDENSON 醫(yī)院，哈佛大學(xué)及香港中文大學(xué)學(xué)習(xí)和進(jìn)修。目前為國(guó)家科技支撐“十一五”攻關(guān)《非小細(xì)胞肺癌規(guī)范化治療多中心協(xié)作研究》子課題負(fù)責(zé)人，上海市科委“登山計(jì)劃”《肺癌早期診斷與治療技術(shù)研究》（06DZ19501）課題負(fù)責(zé)人。參加國(guó)際多中心課題 IPASS、EAP、INFORM、EAST 等多項(xiàng)藥物臨床試驗(yàn)研究，并在國(guó)際著名刊物 NEW ENGLANG JOUNAL MEDICINE，CLINIC CANCER RECERARCH，EUROPEAN ONCOLOGY JOURNAL、Journal of thoracic oncology 發(fā)表多篇論文，帶教博士、碩士生三十余名。發(fā)表有關(guān)肺癌研究文章 180 余篇，主編《腫瘤生物免疫靶向治療》專著、主譯《抗腫瘤新生血管治療》，參編專著 10 余部。

目前研究方向：

1. 肺癌個(gè)體化治療的臨床研究

2．肺癌多學(xué)科綜合治療

3．晚期肺癌生物免疫靶向治療的轉(zhuǎn)化研究

近期主要相關(guān)論著：

Han B, Gao G, Wu W, Gao Z, Zhao X, Li L, Qiao R, Chen H, Wei Q, Wu J, Lu D. Association of ABCC2 polymorphisms with platinum-based chemotherapy response and severe toxicity in non-small cell lung cancer patients. Lung Cancer. 2010 Oct 12.

Wenting Wu1, Wei Zhang2, Rong Qiao2, Dan Chen1, Huibo Wang1, Yi Wang1, Shuyu Zhang1, Ge Gao1, Aiqin Gu2, Jie Shen2, Ji Qian1, Weiwei Fan1, Li Jin1, Baohui Han2 and Daru Lu1 Association of XPD Polymorphisms with Severe Toxicity in Non–Small Cell Lung Cancer Patients in a Chinese Population  Clinical Cancer Research 15, 3889, June 1, 2009.

Lili Yan1, Deqiang Zhang 1, ChengwenChen 1, Yumin Mao 1, Yi Xie 1, Yao Li1, Yan Huang 1*, Baohui Han2 *TP53 Arg72Pro polymorphism and lung cancer risk: A meta-analysis.  International journal of cancer  Volume 125 Issue 6 (15 September 2009)  

Lu J, Zhang SY, Chen D, Wang H, Wu W, Wang X, Lei Y, Wang J, Qian J, Fan W, Hu Z, Jin L, Shen H, Huang W, Wei Q, Lu D*. Functional characterization of a promoter polymorphism in APE1/Ref-1 that contributes to reduced lung cancer susceptibility. FASEB J,2009,23(10):3459-69.

Wang H, Jin G, Wang H, Liu G, Qian J, Jin L, Wei Q, Shen H, Huang W, Lu D.*; Genetic susceptibility of lung cancer associated with common variants in the 3' untranslated regions of the adenosine triphosphate-binding cassette B1 (ABCB1) and ABCC1 candidate transporter genes for carcinogen export. Cancer,2009,115(3):595-607

Chen D, Tian T, Wang H, Liu H, Hu Z, Wang Y, Liu Y, Ma H, Fan W, Miao R, Sun W, Qian J, Jin L, Wei Q, Shen H, Huang W*, Lu DR*. Association of human aryl hydrocarbon receptor gene polymorphisms with risk of lung cancer among cigarette smokers in a Chinesep opulation. Pharmacogenet Genomics,2009,19(1):25-34.

WentingWu, Hongliang Liua, Rong Lei , Dan Chen, Shuyu Zhang, Juan Lv,YiWang,Weiwei Fan, Ji Qian, Guangfu Jin , Hongxia Ma, Ruifen Miao,Zhibin Hu, HaifengWang, Li Jina, QingyiWei , Hongbing Shen,Wei Huang, Daru Lu.Genetic variants in GTF2H1 and risk of lung cancer: A case–control analysis in a Chinese population. Lung Cancer, 2009,63(2):180-186.

Gefitinib or Carboplatin–Paclitaxel in Pulmonary Carcinoma Tony S. Mok, M.D., Yi-Long Wu, M.D., F.A.C.S, Baohui Han et al. N Engl J Med 2009 Sep 3 361 (10):947-57 SCI IF 50

Role of endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration in the diagnosis of bronchogenic carcinoma: Experience of a single institution in China       

Thoracic Cancer  Volume 1, Issue 1, May 2010, Pages: 28–34, Jiayuan Sun, Jian Zhang, Heng Zhao, Jie Shen, Aiqin Gu and Baohui Han

51. Jia–yuan S baohui han et al.  First 30 endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspirations: a single institution's early experience  Chinese Medical Journal, 06/21/2011

Han, Baohui MD, PhD*; Xiu, Qingyu MD, PhD?; Wang, Huimin MD*; Shen, Jie MD*; Gu, Aiqin MD*; Luo, Yi MD?; Bai, Chunxue MD, PhD§; Guo, Shuliang MD∥; Liu, Wenchao MD?; Zhuang, Zhixiang MD#; Zhang, Yang MD, PhD**; Zhao, Yizhuo MD*; Jiang, Liyan MD, PhD*; Zhou, Jianying MD??; Jin, Xianqiao MD?? A Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study to Evaluate the Efficacy of Paclitaxel-Carboplatin Alone or with Endostar for Advanced Non-small Cell Lung Cancer.  Journal of Thoracic Oncology: June 2011 - Volume 6 - Issue 6 - pp 1104-1109

高志強(qiáng), 韓寶惠, 沙慧芳, 史振余, 楊曉華, 馮久賢. 蛋白激酶 C 抑制劑聯(lián)合順鉑治療非小細(xì)胞肺癌的實(shí)驗(yàn)研究. 中華結(jié)核和呼吸雜志,2010,33(4):284-288.

王慧敏, 馮久賢, 張雪艷, 楊曉華, 何衛(wèi)中, 沙慧芳, 韓寶惠. ERCC1、RRM1 和 p53 表達(dá)與Ⅰ-Ⅱ期肺癌術(shù)后預(yù)后相關(guān)性分析. 中國(guó)肺癌雜志,2009,12(5):387-395.

王慧敏, 張偉, 韓寶惠, 沈潔, 顧愛琴, 姜麗巖, 陳玉蓉, 金波, 張雪艷, 何衛(wèi)中, 沙慧芳, 馮久賢. ERCC1 表達(dá)與Ⅰ～ⅢA NSCLC 患者術(shù)后生存及順鉑耐藥的相關(guān)性. 上海交通大學(xué)學(xué)報(bào) (醫(yī)學(xué)版),2008,28(9):1072-1077.