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《中國醫(yī)學(xué)前沿雜志（電子版）》2012年第4卷第4期 ● 專題筆談 ● 7 缺血性卒中急性期個(gè)體化治療的現(xiàn)狀和 未來 張馨，林永娟，徐運(yùn)（南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，南京 210008） 腦卒中居于全球疾病死亡率第三位，致殘率 第一位，其中缺血性卒中占70%～80%。雖然國 內(nèi)外均有規(guī)范化治療指南，但由于腦卒中復(fù)雜的 發(fā)病機(jī)制以及個(gè)體差異，臨床療效并不滿意，提 示在規(guī)范化治療基礎(chǔ)上需要實(shí)施個(gè)體化治療。起 病2周內(nèi)為缺血性卒中急性期，其特異性治療主要 為溶栓、抗血小板治療（腦栓塞的患者需要抗凝 治療，但部分具有抗凝禁忌患者還需抗血小板治 療）、腦保護(hù)、康復(fù)以及二級預(yù)防等。急性期有 效的治療與卒中預(yù)后、復(fù)發(fā)密切相關(guān)，本文對缺 血性卒中急性期主要環(huán)節(jié)個(gè)體化治療的現(xiàn)狀以及 今后的方向作一綜述。 1 溶栓和血管內(nèi)治療 動(dòng)脈粥樣硬化腦梗死和腦栓塞均需要溶栓， 目的是盡快恢復(fù)血流，這是目前國際公認(rèn)的急性 期治療惟一有效的方法。靜脈溶栓對大腦中動(dòng)脈 遠(yuǎn)端血管再通率達(dá)到44%，近端血管再通率約為 26%～40%，顱內(nèi)頸動(dòng)脈再通率為7%～10%，總體 再通率為34%～65% ，其技術(shù)簡單，適用于任何 一級醫(yī)院。但由于時(shí)間窗的限制（4.5小時(shí)），世 界平均得到溶栓的患者只有1%～2%，美國可達(dá)到 8% [21] [1] 網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)（電話或電視）指導(dǎo)鄉(xiāng)村醫(yī)院在當(dāng)?shù)仂o 脈溶栓，溶栓率提高到8%～10%，在多模CT或磁 共振成像（MRI）指導(dǎo)下，可將靜脈溶栓時(shí)間窗 延長到6小時(shí)[3,4]。 顱內(nèi)出血是影響溶栓預(yù)后的主要原因之一。 年齡、溶栓藥物劑量、高血壓是導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)增 加的主要因素?！?0歲的患者溶栓后癥狀性顱內(nèi) 出血的風(fēng)險(xiǎn)顯著增高（＞7%） [5] ，日本研究提 示：rt-PA 0.6 mg/kg與0.9 mg/kg（國際通用計(jì)量） 相比，具有相當(dāng)?shù)呐R床療效，并能降低癥狀性顱 內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)[6]，多高的血壓為適合靜脈溶栓實(shí)際 上一直沒有標(biāo)準(zhǔn)，雖然指南提出收縮壓（SBP） ≤180 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），舒張壓 （DBP）≤110 mm Hg即可以溶栓。一項(xiàng)國際中風(fēng) 研究發(fā)現(xiàn)[22]，臨床缺血性卒中（N=17 938）急性 期25%患者血壓≥180 mm Hg，由于血壓問題而影 響了溶栓治療。也有研究發(fā)現(xiàn)，溶栓前快速降血 壓，加重半暗帶的缺血。然而，SITS-ISTR研究提 示[22]，SBP比基礎(chǔ)血壓提高20 mm Hg是溶栓顱內(nèi) 出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可高達(dá)17%，提示溶栓前需 要快速降血壓，但血壓的值具有個(gè)體化。 動(dòng)脈溶栓時(shí)間窗為6小時(shí)，其溶栓藥物直接接 觸栓子，將閉塞血管再通率提高到65%[7]，且用藥 劑量小而全身性出血風(fēng)險(xiǎn)降低。但動(dòng)脈溶栓對大 動(dòng)脈近端有效，需要專門培訓(xùn)的醫(yī)師以及設(shè)備， 所以只能在二級以上的醫(yī)院方能開展。近年來， 國內(nèi)外開始啟動(dòng)動(dòng)脈內(nèi)直接取栓治療（機(jī)械碎栓 或機(jī)械取栓），血管再通率可達(dá)60%～80%，高于 。最近的中國國家卒中登記（China National Stroke Registry，CNSR）研究統(tǒng)計(jì)表明我國只有 1.6%的患者接受了靜脈重組組織型纖溶酶原激活 劑（recombinant tissue plasminogen activator，rtPA）溶栓治療 。德國、美國等國家采用遠(yuǎn)程會(huì)診 [2] 通訊作者：徐運(yùn) E-mail：xuyun20042001@yahoo.com.cn 8 ● 專題筆談 ● 《中國醫(yī)學(xué)前沿雜志（電子版）》2012年第4卷第4期 動(dòng)靜脈溶栓，死亡率、操作并發(fā)癥顯著下降 [8] ， 時(shí)間窗可延至發(fā)病后8小時(shí)或者更長時(shí)間，出血并 發(fā)癥低。部分患者由于原先的血管狹窄及取栓不 完全，仍隨時(shí)有血栓再次形成及再閉塞可能，此 時(shí)，支架置入可更快地重建血流，結(jié)合球囊擴(kuò)張 可治療狹窄，減少血管再閉塞，同時(shí)減輕閉塞段 血管內(nèi)皮細(xì)胞的損害。時(shí)間窗也為8小時(shí)，球囊 血管成形＋支架置入術(shù)及自膨式支架置入術(shù)后血 管部分或完全再通率可超過90%[心肌梗死溶栓試 驗(yàn)（TIMI）血流分級2～3級] 。由此可見，血管 內(nèi)治療在超越先前靜脈溶栓的基礎(chǔ)上，由于血液 灌注的及時(shí)恢復(fù)，且溶栓治療、機(jī)械取栓以及急 診支架置入的聯(lián)合應(yīng)用，有望能夠延長治療時(shí)間 窗、顯著提高血管再通率、降低死亡率以及改善 臨床預(yù)后，但適應(yīng)證主要為大血管閉塞及狹窄， 且對醫(yī)師技術(shù)及設(shè)備具有較高要求。 以上研究提示，溶栓和血管內(nèi)治療均應(yīng)在規(guī) 范化基礎(chǔ)上實(shí)施個(gè)體化治療方案：①建立靜脈溶 栓、血管內(nèi)治療（包括動(dòng)脈溶栓、機(jī)械碎栓或機(jī) 械取栓、球囊血管成形＋支架置入術(shù)及自膨式支 架置入術(shù)）的分層處理、入組和排除標(biāo)準(zhǔn)、治療 方案等；②rt-PA靜脈溶栓的劑量，尤其對高齡患 者采用0.6 mg/kg還是0.9 mg/kg、血壓在溶栓前如 何控制，以及最佳水平；③建立多模式CT指導(dǎo)下 擴(kuò)大時(shí)間窗的靜脈溶栓。 2 抗血小板藥物治療 不管是否溶栓，所有動(dòng)脈粥樣硬化腦梗死患 者急性期和一、二級預(yù)防，以及部分腦栓塞的患 者（不適宜抗凝治療者）均需要抗血小板治療。 氯吡格雷和阿司匹林是目前臨床上最為廣泛應(yīng)用 的抗血小板藥物。但患者對抗血小板藥物（氯吡 咯雷或阿司匹林）具有個(gè)體差異，約5%～45%的 患者服用阿司匹林無效，4%～30%的患者服用氯 吡格雷無效，直接影響抗血小板治療的療效和卒 中預(yù)后，增加藥物導(dǎo)致的不良反應(yīng)，加重患者經(jīng) 濟(jì)負(fù)擔(dān) 。 阿司匹林療效與基因多態(tài)性（包括糖蛋白 Ⅱb/Ⅲa受體、膠原受體、TXA2受體、ADP受體、 COX、TXA2等）、阿司匹林生物利用度減低等有 [10] [9] 關(guān)。阿司匹林抵抗的患者出現(xiàn)心腦血管事件的概 率比無抵抗者高20%～30%[11]。 氯吡格雷是一種前體藥物，口服后經(jīng)代謝 為 2 - 氧 氯 吡 格 雷 ， 與 血 小 板 膜 表 面 的 P 2 Y 12受 體結(jié)合，發(fā)揮抗血小板作用。氯吡格雷抵抗機(jī) 制涉及多個(gè)方面，其中CYP3A4及CYP2C19、 P2Y 12 、ABCB1基因多態(tài)性在血小板對氯吡格雷 反應(yīng)中扮演重要角色。P2Y 12 H2單倍體攜帶者、 CYP3A4低活性者、ABCB1基因變異易于發(fā)生動(dòng) 脈粥樣硬化性疾病，并且對氯吡格雷的治療效應(yīng) 降低。EXCELSIOR等研究及多項(xiàng)薈萃分析均表 明CYP2C19*2、CYP2C19*3、CYP2C19*4基因 攜帶者對氯吡格雷反應(yīng)差，其心血管事件不 良 預(yù)后、支架內(nèi)再栓塞、缺血事件再發(fā)率較正常升 高16%～20% [12] ；2010年5月，美國食品和藥物 管理局（FDA）已宣布在氯吡格雷（波立維） 的用藥過程中需要考慮到個(gè)體差異性，推薦檢測 CYP2C19基因型協(xié)助臨床醫(yī)生選擇藥物及調(diào)整 劑量 [13]。另有文獻(xiàn)報(bào)道 [14]，質(zhì)子泵抑制劑、通過 CYP3A4代謝的他汀類藥物可影響氯吡格雷藥物療 效，同時(shí)服用質(zhì)子泵抑制劑及氯吡格雷的患者血 管事件的發(fā)生率及死亡率較單用氯吡格雷患者高 1.2倍；阿托伐他汀及辛伐他汀可降低氯吡格雷的 抗血小板聚集作用，部分患者表現(xiàn)為對氯吡格雷 治療無反應(yīng)。 目前常用的評價(jià)抗血小板治療效果的方法很 多，美國心臟協(xié)會(huì)于2009年結(jié)束的POPULAR研究 是第一項(xiàng)對多種血小板功能檢測方法進(jìn)行比較的 研究，結(jié)果表明，主要包括血小板聚集試驗(yàn)（透 光率集合度測定法），床邊快速檢測法（Verify Now P2Y12法）及platelet works法可用于患者臨床 轉(zhuǎn)歸預(yù)測。血小板聚集試驗(yàn)是目前最常用的檢測 抗血小板藥物療效的方法，目前采用花生四烯酸 誘導(dǎo)的血小板聚集試驗(yàn)反映阿司匹林的療效，采 用ADP誘導(dǎo)的血小板聚集試驗(yàn)反映氯吡格雷的療 效，將治療前后血小板聚集降低率小于20%定義為 抗血小板藥物治療無效。 Gum等進(jìn)一步采用血小板聚集試驗(yàn)評估死 亡、心肌梗死或腦卒中的發(fā)生率與阿司匹林抵 《中國醫(yī)學(xué)前沿雜志（電子版）》2012年第4卷第4期 ● 專題筆談 ● 9 抗的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)阿司匹林抵抗者出現(xiàn)心腦血 管 事件的概率比無抵抗者明顯增高（24%︰10%， P=0.03）。Platelet works法須在血液涂片后10分鐘 內(nèi)進(jìn)行，而Verify Now P2Y12法操作更簡易，適宜 在床邊檢測。除此之外，還可采用放射免疫法或 酶聯(lián)免疫法檢測血清TXB2或尿11-DH-TXB2，這 兩種物質(zhì)已經(jīng)用于評估阿司匹林反應(yīng)和預(yù)測阿司 匹林治療后患者的預(yù)后。 目前尚缺乏標(biāo)準(zhǔn)的選擇抗血小板藥物個(gè)體 化治療的藥物基因組學(xué)以及檢查血小板功能的指 標(biāo)，雖然有相關(guān)報(bào)道，還有待于大量的循證 支 持。 3 缺血性卒中腦保護(hù)的個(gè)體化治療 大面積腦梗死（梗死灶一葉或一葉以上，梗 死直徑＞5 cm，占腦梗死10%～15%）又稱惡性腦 梗死[15]，其死亡率高達(dá)35%～40%。在卒中后腦損 傷的病理改變中，氧化應(yīng)激是缺血性腦損傷超早 期病理變化的代表，炎性反應(yīng)覆蓋缺血性腦損傷 的整個(gè)病理過程，炎癥變化與臨床腦水腫程度一 致，有研究提出 [16] 或直徑＜5 cm）和重型（大面積梗死，梗死灶超 過一葉或直徑≥5 cm） [15]。臨床大面積腦梗死的 預(yù)后差，多死于惡性腦水腫。臨床有必要通過影 像對缺血性卒中進(jìn)行分層（輕型和重型），利用 目前臨床已有的腦保護(hù)劑，設(shè)計(jì)個(gè)體化腦保護(hù)治 療方案，降低死亡率和致殘率。 4 規(guī)范化基礎(chǔ)上個(gè)體化方案的遠(yuǎn)程網(wǎng)絡(luò)化 我國是一個(gè)擁有10億多人口的大國，我國 的醫(yī)療方針是常見病、多發(fā)病的醫(yī)療由二級醫(yī)院 以下的醫(yī)療機(jī)構(gòu)承擔(dān)，三級醫(yī)院應(yīng)承擔(dān)疑難、危 重病的診療工作以及指導(dǎo)下級醫(yī)院的診療工作。 目前國際的趨勢為遠(yuǎn)程網(wǎng)絡(luò)醫(yī)療模式 [20]，可以通 過電話或視頻聯(lián)系，直接指導(dǎo)下級醫(yī)院的醫(yī)療工 作，目前我國這項(xiàng)工作處于滯后狀態(tài)。未來，各 級醫(yī)院將越來越重視該系統(tǒng)的建設(shè)和完善，將卒 中規(guī)范化臨床路徑、個(gè)體化治療方案以及一級和 二級預(yù)防措施進(jìn)行推廣，并應(yīng)用到社區(qū)和農(nóng)村。 參考文獻(xiàn) [1] Bhatia R, Hill MD, Shobha N, et al. 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Surgical decompression ·信息窗· 中國心血管醫(yī)師現(xiàn)況調(diào)查 2011年，由國家醫(yī)學(xué)考試中心與中國醫(yī)師協(xié)會(huì)組織進(jìn)行了全國心血管內(nèi)科醫(yī)師基本情況調(diào)查。全國 31個(gè)省市二級及二級以上綜合醫(yī)院和心血管?？漆t(yī)院成人心血管相關(guān)專業(yè)的25 240名醫(yī)師參與了此調(diào) 查。參與調(diào)查的醫(yī)師平均年齡為38歲，男性占58.5%，平均執(zhí)業(yè)時(shí)間為12年，高級職稱者占40.4%，具有 碩士研究生及以上學(xué)歷的占33.3%，其中從事冠脈介入治療的比例為25.9%，而具有冠脈介入資質(zhì)的僅占 10.2%。這是3月3日在第十五屆全國介入心臟病學(xué)論壇上霍勇教授發(fā)布的，調(diào)查分析還發(fā)現(xiàn)各地區(qū)間心血 管醫(yī)師的人數(shù)、學(xué)歷水平、培訓(xùn)經(jīng)歷存在一定差異。如何提高我國心血管學(xué)科的普遍水平，是管理部門 非常關(guān)注的問題。 據(jù)了解，中國心血管醫(yī)師面臨著前所未有的發(fā)展機(jī)遇與嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。我國疾病譜中心腦血管疾病占據(jù)發(fā) 病率與病死率首位，并且呈現(xiàn)明顯遞增趨勢，有可能在未來20年內(nèi)出現(xiàn)“井噴”現(xiàn)象，要提高中國心腦 血管疾病的防治水平，就需要充分發(fā)揮心血管學(xué)科專業(yè)的作用。而心血管學(xué)科發(fā)展除了掌握技術(shù)并應(yīng)用 于臨床外，建立完善的體系也非常重要，技術(shù)要鑲嵌于體系中，即所謂的“硬技術(shù)，軟著陸”。 此次調(diào)查對象包括從業(yè)于二級（含二級）以上綜合醫(yī)院和心血管專科醫(yī)院、具有有效的臨床執(zhí)業(yè)醫(yī) 師資格、目前從事成人心血管疾病診療工作，具體科室不限。以調(diào)查問卷形式進(jìn)行，問卷由醫(yī)師基本信 息、工作情況、學(xué)術(shù)背景和專業(yè)技能四部分組成。 |
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