卒中抗板治療的CYP2C19基因多態(tài)性難題，阿司匹林為何成為關(guān)鍵破局者？

禪ck48rxhs86zn 2021-08-18

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阿司匹林療效不受CYP2C19基因多態(tài)性影響，可有效應(yīng)對CYP2C19基因多態(tài)性給我國卒中治療帶來的臨床挑戰(zhàn)。

腦卒中是我國成年人致死和致殘的首位原因，具有高發(fā)病率、高致殘率、高死亡率、高復(fù)發(fā)率、高經(jīng)濟負擔(dān)五大特點^[1]。我國近70%的腦卒中類型為缺血性腦卒中^[2]。

中國國家卒中登記研究對7593例首次發(fā)生缺血性腦卒中的成人患者的調(diào)查結(jié)果顯示，發(fā)病后3個月、6個月和1年的卒中復(fù)發(fā)率分別為10.9%、13.4%和14.7%^[3]。另一項納入512715名35-74歲無殘疾的中國成年受試者的長期隨訪結(jié)果顯示，缺血性腦卒中的5年復(fù)發(fā)率高達41%^[4]。因此，如何有效降低卒中復(fù)發(fā)率已成為我國卒中防治的當(dāng)務(wù)之急。

CYP2C19基因多態(tài)性

是卒中復(fù)發(fā)的重要危險因素

解決卒中復(fù)發(fā)問題需首先了解卒中復(fù)發(fā)的危險因素。研究顯示，我國卒中復(fù)發(fā)受多種因素影響，包括高血壓、高脂血癥、房顫、吸煙、卒中家族史、糖尿病和基因多態(tài)性，其中CYP2C19基因多態(tài)性是一項重要的危險因素^[5,6]。

對CYP2C19基因多態(tài)性的認識，是近十年精準醫(yī)學(xué)的突出進展，其中中國科研做出了重要貢獻。PubMed數(shù)據(jù)庫的文獻統(tǒng)計顯示，近5年來中國學(xué)者發(fā)表的相關(guān)文獻占全球的20%（圖1）。

圖1. 近幾十年來CYP2C19基因多態(tài)性領(lǐng)域發(fā)表的文獻數(shù)量

中國研究顯示，CYP2C19基因多態(tài)性是缺血性卒中復(fù)發(fā)的獨立危險因素^[7]，也是患者臨床預(yù)后的重要危險因素（圖2） ^[8]。

圖2. CYP2C19基因多態(tài)性是缺血性卒中復(fù)發(fā)及臨床預(yù)后的重要影響因素

而CYP2C19 LOF基因在不同種族人群中的分布有所不同，我國人群CYP2C19 LOF基因攜帶者比例高達約60%，遠超歐美人群（約30%）^[9-12]，因此關(guān)注CYP2C19基因多態(tài)性對亞裔/中國人群卒中復(fù)發(fā)的防治尤其重要。另外，2020 ChinaMAP中國代謝分析項目研究結(jié)果顯示，中國人群氯吡格雷中間代謝型與慢代謝型分別高達46%與13%^[13]，為我國卒中防治中根據(jù)基因型調(diào)整治療策略提供了進一步的證據(jù)支持。

阿司匹林抗板作用

不受CYP2C19基因多態(tài)性影響

當(dāng)前卒中臨床治療常用的抗板藥物選擇是阿司匹林與氯吡格雷，兩者的作用機制有所差別。阿司匹林無需肝酶代謝，能夠不可逆地抑制COX-1，從而抑制花生四烯酸（AA）降解成為前列腺素G2和H2，減少了血栓烷A2（TXA2）的生成，進而抑制血小板聚集（圖3）^[14]，整條作用途徑不受CYP2C19影響。

圖3. 阿司匹林作用機制

而氯吡格雷是前體藥物，本身沒有抗板活性，經(jīng)體內(nèi)吸收后，通過肝臟中CYP2C19酶轉(zhuǎn)化為活性巰基代謝物，作用于P2Y12受體，從而發(fā)揮抗板作用 ^[15]（圖4）。由于CYP2C19酶是參與氯吡格雷代謝的關(guān)鍵酶，因此CYP2C19不同位點的等位基因?qū)β冗粮窭椎拇x強度不同。根據(jù)藥物代謝能力不同，CYP2C19基因多態(tài)性包括四種表型：超快代謝型、快代謝型、中間代謝型和慢代謝型，其中攜帶功能缺失等位基因（LOF基因）的中間代謝型和慢代謝型尤其受到臨床關(guān)注，這些患者對氯吡格雷代謝能力較弱^[16,17]。

圖4. 氯吡格雷作用機制

研究顯示，與非攜帶者相比，攜帶至少1個CYP2C19 LOF基因的患者，血漿氯吡格雷活性代謝產(chǎn)物顯著減少32%^[18]。另一項研究顯示，服用氯吡格雷的新發(fā)卒中患者中，CYP2C19 LOF基因攜帶者發(fā)生氯吡格雷抵抗的風(fēng)險顯著增加2-4倍（圖5）^[9]。此外，一項薈萃分析（納入國內(nèi)外15項研究、4762例病例）結(jié)果顯示，CYP2C19 LOF基因攜帶者接受氯吡格雷治療后卒中復(fù)發(fā)率較非攜帶者顯著增加1倍^[19]。這些結(jié)果提示CYP2C19 LOF基因影響氯吡格雷的療效，從而使CYP2C19 LOF基因攜帶者卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險較高。

圖5. CYP2C19基因型影響氯吡格雷療效

合理使用抗板藥物，

應(yīng)對CYP2C19基因多態(tài)性的臨床挑戰(zhàn)

阿司匹林與氯吡格雷的作用機制完全不同，那么在卒中患者的臨床治療中，我們應(yīng)該如何選擇抗板藥物？從以下研究中或許就可以找到答案。

2020年一項發(fā)表在LANCET雜志的薈萃分析（納入9項RCT、42108例患者）評估了現(xiàn)有抗板藥物在心腦血管病二級預(yù)防中的療效^[20]。結(jié)果顯示，阿司匹林與P2Y12抑制劑（包括氯吡格雷與替格瑞洛）在全因死亡/卒中風(fēng)險/血管死亡等方面均無顯著差異，且阿司匹林療效變異性比氯吡格雷更低^[21]。兩項大型真實世界研究^[22,23]結(jié)果也顯示，服用阿司匹林的缺血性卒中患者的主要不良心血管事件（卒中復(fù)發(fā)、死亡等）風(fēng)險顯著低于服用氯吡格雷的患者。

而關(guān)于CYP2C19基因?qū)拱逅幬锆熜У挠绊?，一項納入570例急性缺血性卒中患者的研究結(jié)果顯示^[24]，CYP2C19 LOF基因攜帶者與非攜帶者接受阿司匹林治療的主要終點事件發(fā)生率相當(dāng)（20.9% vs. 19.7%，P=0.42）。

此外，2016年發(fā)表的我國CHANCE研究^[9]亞組分析結(jié)果顯示，在攜帶CYP2C19 LOF基因的患者中，與阿司匹林單藥相比，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林并不能進一步降低卒中患者的復(fù)合終點事件風(fēng)險和卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險（圖6）。

圖6. CHANCE研究亞組分析結(jié)果

這些研究說明，在卒中治療中，阿司匹林療效未被氯吡格雷超越，且療效變異性比氯吡格雷更低。當(dāng)聚焦于CYP2C19 LOF基因攜帶人群，可以看到阿司匹林臨床療效不受CYP2C19基因多態(tài)性影響。

基于大量的臨床數(shù)據(jù)，2010年美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）要求在說明書中加入應(yīng)用氯吡格雷的黑框警告^[25]，警告氯吡格雷慢代謝者藥物的有效性降低，慢代謝者并不能有效的將氯吡格雷轉(zhuǎn)換為它的活性產(chǎn)物；在檢測方面，告知醫(yī)護人員可檢測造成CYP2C19功能改變的基因差異；在治療方面，建議醫(yī)護人員對慢代謝者考慮換用其他抗板藥物或改變氯吡格雷的劑量方案。

另外，2017年CIRCULATION雜志就CYP2C19基因多態(tài)性問題發(fā)表評述^[26]，肯定了根據(jù)基因型調(diào)整抗板治療的策略，指出對東亞人群而言，基因分型毫無疑問是有價值的，它可以避免約50%的目標(biāo)人群進行無效治療。

現(xiàn)代臨床在不斷發(fā)展，在CYP2C19 LOF基因攜帶者治療策略的探索之路上，中國依然走在世界前列。CHANCE-2研究是全球首個藥物基因組驅(qū)動的腦血管病III期臨床試驗，旨在評估攜帶CYP2C19 LOF基因的輕型卒中或短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）患者癥狀發(fā)作24小時內(nèi)應(yīng)用阿司匹林+氯吡格雷/替格瑞洛對30天卒中復(fù)發(fā)率的影響。該研究目前正在進行中，期待它的答案。

結(jié)語

CYP2C19基因多態(tài)性是我國卒中復(fù)發(fā)的重要危險因素。我國CYP2C19 LOF基因攜帶比例高達60%，攜帶CYP2C19 LOF基因可增加氯吡格雷使用者卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險，這導(dǎo)致CYP2C19基因多態(tài)性成為我國卒中治療必須面對的臨床難題。阿司匹林臨床療效不受CYP2C19基因多態(tài)性影響，且相較于氯吡格雷，阿司匹林用于卒中二級預(yù)防，心腦血管風(fēng)險更低，療效變異性更小，可有效應(yīng)對CYP2C19基因多態(tài)性帶來的挑戰(zhàn)。

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專家簡介

李紅燕教授

新疆維吾爾?自治區(qū)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科主任、主任醫(yī)師、教授、博士、碩士生導(dǎo)師

任中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會?青年委員會委員

中國醫(yī)師協(xié)會神經(jīng)感染專委會委員

新疆醫(yī)學(xué)會神經(jīng)內(nèi)科專業(yè)委員會副主任委員

烏魯?木齊市醫(yī)學(xué)會神經(jīng)內(nèi)科專業(yè)委員會委員

新疆醫(yī)學(xué)會疼痛專業(yè)委員會委員

新疆醫(yī)學(xué)會免疫學(xué)分會理事

新疆中?西醫(yī)學(xué)會腦?心同治分會副主任委員

中國醫(yī)師協(xié)會中?西醫(yī)結(jié)合委員會委員

曾赴北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科進修學(xué)習(xí)，從事神經(jīng)內(nèi)科臨床工作20余年，致力于疑難和危重患者的臨床與研究工作，在腦血管病、帕金森病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、格林-巴利綜合征、多發(fā)性硬化、視神經(jīng)脊髓炎、眩暈及癲癇等神經(jīng)內(nèi)科多發(fā)病、常見病及疑難病例的診療方面積累了豐富的臨床經(jīng)驗。先后主持國家自然科學(xué)基金項目及自治區(qū)自然科學(xué)基金項目各1項，參與國家自然科學(xué)基金2項、自治區(qū)自然科學(xué)基金3項、發(fā)表論文20余篇、獲自治區(qū)科技進步獎三等獎1項。

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