作者:劉宇揚(yáng)   日期:6/27/2012 
        心房顫動(dòng)（房顫）的患病率隨年齡增加而升高，年齡≥80歲的人群中患病率超過(guò)8%。中國(guó)目前約有5百萬(wàn)房顫患者。預(yù)計(jì)2050年，隨著人口老齡化，全球房顫患者總數(shù)將比現(xiàn)在至少增加2.5倍。

　　劉宇揚(yáng) 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院
　　心房顫動(dòng)（房顫）的患病率隨年齡增加而升高，年齡≥80歲的人群中患病率超過(guò)8%。中國(guó)目前約有5百萬(wàn)房顫患者。預(yù)計(jì)2050年，隨著人口老齡化，全球房顫患者總數(shù)將比現(xiàn)在至少增加2.5倍。作為兩種常見(jiàn)的心血管疾病，房顫和冠心病有著某些共同的危險(xiǎn)因素，如糖尿病和高血壓。與此同時(shí)，冠心病中的某些臨床情況，如心力衰竭（HF），亦是房顫的危險(xiǎn)因素。因此冠心病是房顫最常見(jiàn)的合并癥之一，臨床上約有20%~30%的房顫患者合并冠心病。
　　治療房顫常需要口服抗凝劑（OAC，主要是華法林）減少缺血性卒中，而合并有冠心病的患者需要長(zhǎng)期抗血小板治療以減少冠狀動(dòng)脈事件，特別是經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）術(shù)后，支架內(nèi)再狹窄和支架內(nèi)血栓的風(fēng)險(xiǎn)增加了抗凝治療的復(fù)雜性。因此，同時(shí)處理這兩種疾病時(shí)，臨床醫(yī)生常處于兩難境地。對(duì)于這類患者，如何平衡卒中與出血的風(fēng)險(xiǎn)就成為現(xiàn)實(shí)且不可回避的話題。
　　房顫患者卒中危險(xiǎn)的評(píng)估——CHA2DS2VASc積分系統(tǒng)
　　房顫患者發(fā)生栓塞事件的風(fēng)險(xiǎn)與是否存在下列危險(xiǎn)因素有關(guān)：既往卒中史或一過(guò)性腦缺血發(fā)作（TIA）、年齡≥75歲、HF、高血壓、糖尿病，其中卒中病史是最重要的危險(xiǎn)因素。在判斷房顫患者的卒中危險(xiǎn)時(shí)，常使用CHADS2積分，即HF、高血壓、年齡、糖尿病各評(píng)1分，卒中病史評(píng)2分。CHADS2積分≥2分屬房顫卒中高?；颊?，是華法林抗凝治療的強(qiáng)適應(yīng)證，而CHADS2積分為1分屬卒中中危患者，采用華法林或阿司匹林抗凝治療均可，CHADS2積分為0分屬卒中低?；颊?，無(wú)華法林抗凝治療的適應(yīng)證。但是應(yīng)用CHADS2積分進(jìn)行危險(xiǎn)分層，很多患者將被分為中危患者，而事實(shí)上中?；颊卟⑽唇o出明確的治療建議。
　　基于Euro Heart Survey for AF研究對(duì)結(jié)果，2010年公布的歐洲心臟病學(xué)學(xué)會(huì)（ESC）房顫指南提出了新的評(píng)分系統(tǒng)——CHA2DS2VASc積分，其在CHADS2積分基礎(chǔ)上將年齡≥75歲由1分改為了2分，同時(shí)增加了血管疾病、年齡65~74 歲、性別（女性）3個(gè)危險(xiǎn)因素，最高積分達(dá)到9分。ESC指南不再?gòu)?qiáng)調(diào)使用“ 低?！?、“中危”、“高?！庇糜诜款澔颊咦渲形ｋU(xiǎn)程度的描述，而是將房顫的危險(xiǎn)因素分為主要危險(xiǎn)因素（卒中史或一過(guò)性腦缺血發(fā)作及年齡≥75歲）和臨床相關(guān)的非主要危險(xiǎn)因素（HF、高血壓、糖尿病、以及既往指南認(rèn)為還不明確的危險(xiǎn)因素包括女性、年齡65~74歲和血管疾病，即心肌梗死「MI」、復(fù)合型主動(dòng)脈斑塊以及外周動(dòng)脈疾病「PAD」等）。ESC指南建議直接根據(jù)危險(xiǎn)因素選擇抗栓治療策略，存在一個(gè)主要危險(xiǎn)因素或兩個(gè)以上臨床相關(guān)的非主要危險(xiǎn)因素，即CHA2DS2VASc積分≥2分者需服用OAC；存在一個(gè)臨床相關(guān)的非主要危險(xiǎn)因素，即CHA2DS2VASc積分為1分者，OAC或阿司匹林均可，但推薦OAC；無(wú)危險(xiǎn)因素，即CHA2DS2VASc積分0分者，可服用阿司匹林或不進(jìn)行抗栓治療。
　　房顫患者抗凝出血危險(xiǎn)的評(píng)估——HAS-BLED出血風(fēng)險(xiǎn)積分
　　對(duì)于卒中危險(xiǎn)因素較多的房顫患者，特別是高齡房顫患者，口服OAC治療的安全性（嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)）仍是一個(gè)臨床難題。在這方面，基于歐洲心臟調(diào)查房顫研究和SPORTIF Ⅲ、SPORTIF Ⅳ兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)，ESC指南建議應(yīng)用HAS-BLED出血風(fēng)險(xiǎn)積分（高血壓、肝腎功能損害、卒中、出血史、INR波動(dòng)「INR不穩(wěn)定/過(guò)高或較少處于治療范圍」、老年「如年齡＞65歲」、藥物「如聯(lián)用抗血小板藥或非甾體類抗炎藥」或嗜酒）評(píng)價(jià)房顫患者的出血風(fēng)險(xiǎn)，積分≥3分時(shí)提示“高?！?。出血高?；颊邿o(wú)論接受華法林還是阿司匹林治療，均應(yīng)謹(jǐn)慎。實(shí)際上，諸如高齡、高血壓、既往卒中史等既是卒中的危險(xiǎn)因素，又是出血的危險(xiǎn)因素，故該指南對(duì)高?；颊呖顾ㄖ委煹慕ㄗh雖然更加全面，可操作性也更強(qiáng)，但很多情況下抗栓治療的選擇仍比較棘手。
　　房顫患者PCI術(shù)后抗栓策略的選擇——權(quán)衡利弊
　　對(duì)于房顫患者PCI術(shù)后抗栓策略上，ACTIVE-W及ACTIVE-A研究表明，華法林抗栓效果優(yōu)于聯(lián)用阿司匹林與氯吡格雷，而兩者出血風(fēng)險(xiǎn)類似；聯(lián)用阿司匹林和氯吡格雷抗栓效果優(yōu)于單用阿司匹林，但大出血發(fā)生率增加。最近的薈萃分析也表明，阿司匹林與華法林合用與單用華法林相比，出血風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。口服抗凝劑被證實(shí)在減少臨床事件的同時(shí)并不顯著增加嚴(yán)重出血事件，療效優(yōu)于雙重抗血小板治療。然而雙重抗血小板治療不僅是PCI的基石，而且循證醫(yī)學(xué)也支持將其用于治療ACS，所以冠心病的治療不能放棄雙重抗血小板方案，但是在合并房顫的患者，雙重抗血小板方案并不能有效地預(yù)防栓塞事件，因此2007年，ACC/AHA/SCAI指南修改和新增了關(guān)于阿司匹林、氯吡格雷和華法林三聯(lián)抗栓治療的推薦，提出對(duì)PCI術(shù)后有抗凝指征（如房顫、左室血栓等）的患者加用抗凝藥物，但同時(shí)指出三聯(lián)抗栓治療會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)，并建議接受三聯(lián)抗栓治療的患者使用小劑量的阿司匹林（75~81 mg/d）和氯吡格雷（75 mg/d），而INR則需嚴(yán)格控制在2.0~2.5之間。
　　充分的臨床研究證據(jù)表明，雙重抗血小板治療減少冠狀動(dòng)脈事件，華法林減少房顫患者的栓塞事件。所以就三聯(lián)抗栓治療最為關(guān)注的并不是此方案的療效，而是可能增加出血風(fēng)險(xiǎn)。臨床醫(yī)生在為有三聯(lián)抗栓治療適應(yīng)證的患者制定治療方案時(shí)，也常因該方案潛在的出血風(fēng)險(xiǎn)猶豫不決。
　　有關(guān)三聯(lián)抗栓治療的研究多為回顧性，并且為數(shù)不多。Ruiz-Nodar等的回顧性研究入選了426例合并有房顫的PCI患者（平均年齡71.5歲，80%的患者有≥2個(gè)卒中危險(xiǎn)因素），比較了在阿司匹林與氯吡格雷合用的基礎(chǔ)上，聯(lián)用華法林抗凝治療（n=213， 50%）與無(wú)華法林抗凝治療（n=174，40.8%），并隨訪595天（中位數(shù)）的安全性和有效性。三聯(lián)抗栓治療的患者雖然嚴(yán)重出血事件并未顯著增加（14.0% vs. 9.0%， P=0.19），但嚴(yán)重出血的風(fēng)險(xiǎn)卻增加了66%。多元分析顯示，三聯(lián)抗栓治療不僅可以改善無(wú)缺血事件（死亡、MI和靶血管血運(yùn)重建）存活期，降低死亡率 （17.8% vs. 27.8%），而且可減少包括死亡、MI和靶血管血運(yùn)重建在內(nèi)的主要終點(diǎn)事件（26.5% vs. 38.7%）。未接受抗凝治療是主要終點(diǎn)和次級(jí)終點(diǎn)事件（死亡、MI、靶血管血運(yùn)重建、嚴(yán)重出血事件和卒中）的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。研究者認(rèn)為三聯(lián)抗栓治療的益處大于增加的嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)，因此建議若合并房顫的PCI患者為低出血風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)予三聯(lián)抗栓治療。
　　DeEugenio等的回顧性研究進(jìn)一步分析了PCI后三聯(lián)抗栓治療的出血風(fēng)險(xiǎn)，并試圖探討出血的預(yù)測(cè)因素。研究入選97例PCI術(shù)后接受三聯(lián)抗栓（阿司匹林、氯吡格雷和華法林）治療的患者，其中59%因房顫接受華法林治療，同時(shí)入選97例接受雙重抗血小板治療的患者（阿司匹林和氯吡格雷）作為對(duì)照，平均隨訪時(shí)間為182天。三聯(lián)抗栓治療的患者中有14例嚴(yán)重出血，其中1例死亡，發(fā)生嚴(yán)重出血時(shí)的平均INR值為3.4，而雙重抗血小板的患者僅有3例嚴(yán)重出血。多因素分析顯示，阿司匹林劑量、年齡、性別、體重、高血壓和糖尿病并不是嚴(yán)重出血的預(yù)測(cè)因素，僅有華法林是嚴(yán)重出血事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，使嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)增加4倍。因此建議對(duì)于血栓栓塞的低?；颊撸瑧?yīng)盡量避免三聯(lián)抗栓方案。該研究并未就輕微出血、支架內(nèi)血栓、冠狀動(dòng)脈事件等進(jìn)行深入探討。
　　Karjalainen等從PCI數(shù)據(jù)庫(kù)篩選出239例接受華法林抗凝治療的PCI患者，其中48.4%為三聯(lián)抗栓治療（華法林、阿司匹林和氯吡格雷），20.5%為華法林與氯吡格雷合用方案，15.1%為華法林與阿司匹林合用方案，0.5%僅接受華法林抗凝治療，華法林應(yīng)用最多的適應(yīng)證為房顫。同時(shí)入選年齡和性別匹配的冠心病患者作對(duì)照，其中4.4%的患者接受阿司匹林或氯吡格雷治療，94.3%的患者接受阿司匹林和氯吡格雷治療。研究結(jié)果提示，華法林并不減少支架內(nèi)血栓，其療效不如氯吡格雷可靠。華法林是主要終點(diǎn)事件和嚴(yán)重出血的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，雖然加用華法林抗凝治療可以減少卒中，但并不減少?gòu)?fù)合終點(diǎn)事件，同時(shí)增加出血風(fēng)險(xiǎn)，因此從安全性考慮，三聯(lián)抗栓方案的獲益并不大。
　　雖然個(gè)別研究未能提示三聯(lián)抗栓的出血風(fēng)險(xiǎn)，但更多的研究支持口服抗凝劑與雙重抗血小板藥物合用會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)當(dāng)注意的是，有關(guān)三聯(lián)抗栓治療目前僅有回顧性分析資料，而且多側(cè)重于出血風(fēng)險(xiǎn)，并未對(duì)MI、支架內(nèi)血栓等給予足夠重視。已發(fā)表研究中出血事件的頻率和嚴(yán)重程度有很大差別，這可能與出血事件的定義、樣本量、抗凝強(qiáng)度、阿司匹林的劑量以及患者的臨床特征等有關(guān)。也正因此，2011年2011ACCF/AHA/HRS 房顫治療指南提出：在臨床上，當(dāng)房顫、機(jī)械瓣膜或者置入藥物洗脫支架（DES）等臨床共存的情況下，阿司匹林加氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板基礎(chǔ)上再加上華法林組成三聯(lián)治療被認(rèn)為是一種有效的預(yù)防其并發(fā)癥的治療方案。這一治療方案與出血事件的發(fā)生密切相關(guān)，但是目前尚沒(méi)有前瞻性的隨機(jī)試驗(yàn)深入研究這一臨床問(wèn)題。因此，有必要進(jìn)行前瞻性臨床試驗(yàn)準(zhǔn)確評(píng)價(jià)三聯(lián)抗栓治療的有效性（包括多項(xiàng)缺血事件的復(fù)合終點(diǎn)和卒中）和安全性。
 

房顫患者冠狀動(dòng)脈支架置入術(shù)后的抗栓治療方案
　　對(duì)于房顫合并PCI的患者而言，長(zhǎng)期應(yīng)用OAC必須權(quán)衡支架內(nèi)血栓形成和出血風(fēng)險(xiǎn)。由于DES置入后需延長(zhǎng)雙重抗血小板治療時(shí)間，因此需長(zhǎng)期應(yīng)用OAC的患者應(yīng)避免置入DES。對(duì)于中高危血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)的房顫患者，冠狀動(dòng)脈支架置入后如何進(jìn)行抗栓治療，2010 ESC指南給出了如下建議（表1）。

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　　美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)（ACCP）于2012年2月7日公布了第9版抗栓治療和血栓形成預(yù)防臨床實(shí)踐指南，該指南充分參照了近年來(lái)所獲取的臨床研究結(jié)果，對(duì)房顫患者PCI術(shù)后的抗栓治療，特別對(duì)卒中的預(yù)防提出了科學(xué)實(shí)用的推薦建議。
　　1、CHADS2評(píng)分≥2分的房顫患者置入金屬裸支架（BMS）1個(gè)月內(nèi)、置入DES 3~6個(gè)月內(nèi)，建議應(yīng)用華法林、阿司匹林、氯吡格雷三聯(lián)治療，此后應(yīng)用華法林聯(lián)合1種抗血小板藥（阿司匹林或氯吡格雷）治療。若病情穩(wěn)定，1年后則按照穩(wěn)定性冠心病伴房顫的抗凝治療原則僅應(yīng)用華法林單藥治療。
　　2、CHADS2評(píng)分0~1分者，建議在支架置入術(shù)后1年內(nèi)進(jìn)行雙聯(lián)抗血小板藥物（阿司匹林與氯吡格雷）治療，無(wú)需進(jìn)行三聯(lián)治療。1年后若病情穩(wěn)定則參照穩(wěn)定性冠心病伴房顫的治療原則進(jìn)行抗凝治療。
　　3、伴房顫的急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS）患者、未進(jìn)行支架置入術(shù)且CHADS2評(píng)分≥1分時(shí)，建議華法林聯(lián)合1種抗血小板藥物治療1年。1年后若病情穩(wěn)定則參照穩(wěn)定性冠心病伴房顫的治療原則進(jìn)行抗凝治療。對(duì)于CHADS2評(píng)分為0分者本指南也作出了相同的推薦建議，即華法林聯(lián)合1種抗血小板藥物治療1年。
　　不穩(wěn)定性心絞痛與支架置入術(shù)后的患者應(yīng)用雙聯(lián)抗血小板治療可顯著降低不良心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)房顫患者合并上述情況時(shí)，在華法林治療基礎(chǔ)上加用雙聯(lián)抗血小板藥物治療亦可減少血栓栓塞事件的發(fā)生?，F(xiàn)有證據(jù)提示，與僅應(yīng)用雙聯(lián)抗血小板藥物治療者相比，短期（如1個(gè)月）加用華法林并不會(huì)顯著增加出血事件風(fēng)險(xiǎn)，但長(zhǎng)期應(yīng)用三聯(lián)抗栓藥物的安全性尚有待論證。因此對(duì)于卒中風(fēng)險(xiǎn)明顯增高（特別是CHADS2評(píng)分≥2分）的房顫患者，應(yīng)盡量避免使用DES，以減少對(duì)三聯(lián)抗栓治療的需求。藥物洗脫支架應(yīng)僅限于在某些特定的臨床和（或）解剖學(xué)情況下、預(yù)期比BMS具有顯著優(yōu)勢(shì)時(shí)選用，如長(zhǎng)病變、小血管、糖尿病等。未接受介入治療的ACS患者再發(fā)急性冠狀動(dòng)脈事件的風(fēng)險(xiǎn)很高，應(yīng)加強(qiáng)二級(jí)預(yù)防。由于未行支架治療，故伴房顫的患者無(wú)需三聯(lián)抗栓藥物治療，應(yīng)用劑量調(diào)整的華法林與阿司匹林或氯吡格雷聯(lián)合治療，可以顯著降低不良事件的風(fēng)險(xiǎn)。
　　房顫患者PCI圍手術(shù)期抗栓治療——橋接治療？
　　具有中-高危卒中風(fēng)險(xiǎn)的房顫患者以及心臟機(jī)械瓣置換術(shù)后、深靜脈血栓、肺栓塞、心室附壁血栓形成的患者往往需要長(zhǎng)期口服抗凝藥物華法林預(yù)防血栓栓塞。當(dāng)這些患者需要擇期或緊急行PCI治療時(shí)，術(shù)前是否需要停用華法林是臨床上并非少見(jiàn)的問(wèn)題。
　　按以往經(jīng)驗(yàn)，對(duì)于長(zhǎng)期口服抗凝藥物而即將接受PCI 治療的患者，術(shù)前停用華法林至INR 1.5~2.0，或?qū)Ω呶；颊哂玫头肿痈嗡兀↙MWH）/ 普通肝素（UFH）進(jìn)行橋接治療是一種經(jīng)典觀點(diǎn)，但迄今未得到大型隨機(jī)試驗(yàn)的證據(jù)支持。最近有研究顯示，在PCI前不中斷OAC治療也能平衡出血和血栓并發(fā)癥，且將圍手術(shù)期INR水平調(diào)至2.1~4.8時(shí)不良事件發(fā)生率最低。
　　2010 年ESC、歐洲心律協(xié)會(huì)（EHRA）和歐洲經(jīng)皮心血管介入?yún)f(xié)會(huì)（EAPCI）公布了合并房顫的ACS患者和（或）需接受PCI 治療患者抗栓治療共識(shí)：圍術(shù)期無(wú)需暫停華法林。進(jìn)行PCI的同時(shí)不中斷華法林治療有以下幾個(gè)理由：中斷華法林治療后，橋接治療會(huì)導(dǎo)致INR在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)大范圍波動(dòng)；再次啟動(dòng)華法林治療會(huì)抑制蛋白C和S，從而引起短暫的血栓前狀態(tài)；由于華法林的抗凝效應(yīng)能迅速被新鮮冰凍血漿中的凝血活化因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ中和，因而不必?fù)?dān)心出現(xiàn)致死性出血事件；只有當(dāng)冠狀動(dòng)脈手術(shù)存在穿孔高風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，OAC治療才會(huì)被強(qiáng)制中斷。
　　有限的資料表明，不中斷OAC治療是接受PCI治療的血栓形成和血栓栓塞高?；颊叩淖钣行Х桨浮．?dāng)然，為了降低手術(shù)出血風(fēng)險(xiǎn)，建議PCI時(shí)采用橈動(dòng)脈路徑。對(duì)于接受擇期或非緊急手術(shù)的患者，INR水平通常為2.0~3.0時(shí)，不必額外應(yīng)用UFH；而對(duì)于急性ST段抬高心肌梗死（STEMI）患者，不管INR值為多少，都應(yīng)使用適當(dāng)劑量的UFH（如30~50 U/kg）。
　　新型抗凝藥物
　　近年來(lái)新型口服抗凝藥物得到不斷研發(fā)，通過(guò)特異性阻斷凝血瀑布中某一關(guān)鍵性的環(huán)節(jié)，在保證抗凝療效的同時(shí)顯著降低了出血風(fēng)險(xiǎn)。目前正在研發(fā)或已經(jīng)上市的新型抗凝藥物主要包括直接凝血酶抑制劑、Xa因子抑制劑、IX因子抑制劑、組織因子抑制劑以及新型維生素K拮抗劑。其中已經(jīng)進(jìn)入到房顫抗栓治療Ⅲ期臨床試驗(yàn)或已獲得房顫預(yù)防血栓栓塞適應(yīng)證的新藥有直接凝血酶抑制劑（達(dá)比加群酯）、Xa因子抑制劑（利伐沙班、阿哌沙班、依杜沙班）?？偟膩?lái)講，此類藥物起效較快，口服后2~4小時(shí)即可發(fā)揮最大抗凝作用，半衰期6~17小時(shí)，每日1~2次用藥，無(wú)需常規(guī)調(diào)整劑量，食物與藥物、藥物與藥物間相互作用少，可分別通過(guò)腎臟和糞便排出，藥理作用可預(yù)測(cè)。上述藥理學(xué)特性為新型口服抗凝藥物提供了有效性與安全性的保障。
　　毋庸置疑，新型口服抗凝劑的臨床應(yīng)用為房顫患者血栓栓塞并發(fā)癥的預(yù)防提供了更安全有效的新選擇。這些藥物具有用法簡(jiǎn)便、藥代動(dòng)力學(xué)特性穩(wěn)定、不需要常規(guī)監(jiān)測(cè)凝血指標(biāo)、藥物作用較少受食物和其他藥物影響等優(yōu)點(diǎn)。不同的新型抗凝藥物作用的靶點(diǎn)雖然不同，代謝特點(diǎn)上也略有差異，但在房顫患者減少卒中及體循環(huán)栓塞上與華法林相比都有不劣于或更優(yōu)的療效，出血風(fēng)險(xiǎn)上都有不劣于或優(yōu)于華法林的效應(yīng)，且達(dá)比加群、利伐沙班及阿哌沙班均一致性減少出血性卒中。
　　總之新型抗凝藥物的問(wèn)世，為臨床提供了更有效、更安全、更便捷的抗凝治療。取代是一種趨勢(shì)，但目前尚不能完全替代。如今在房顫抗栓治療領(lǐng)域中，有效提高醫(yī)生和患者對(duì)抗栓治療重要性的認(rèn)識(shí)、有效提高具有栓塞危險(xiǎn)因素患者接受抗凝的治療率才是當(dāng)務(wù)之急。