作者：陳小紅,許飏,黎昌強(qiáng)綜述,陳德宇審?！　∽髡邌挝唬核拇?，瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院皮膚科

　　【關(guān)鍵詞】 過(guò)敏性紫癜;細(xì)胞因子;粘附分子;細(xì)胞成分

　　過(guò)敏性紫癜(Henoch-Schonlein Purpura，HSP)是兒童期較為常見(jiàn)的小血管性血管炎，患病率為(10~20)/10萬(wàn)，確切的發(fā)病機(jī)制仍未闡明[1]，近年來(lái)其發(fā)病率有上升的趨勢(shì)[2]。一般認(rèn)為是由含IgA的免疫復(fù)合物介導(dǎo)的一種循環(huán)免疫復(fù)合物病，各種刺激因子(感染原、過(guò)敏原)作用于具有遺傳背景的個(gè)體，激發(fā)B細(xì)胞多克隆擴(kuò)增，導(dǎo)致IgA生成異常而介導(dǎo)了系統(tǒng)性微小血管炎[3]。

　　HSP繼發(fā)腎臟損害者稱(chēng)為紫癜性腎炎(Henoch-Schonlein purpura nephritis，HSPN)。而腎臟受累的程度是決定患者臨床癥狀和預(yù)后的最主要因素[4]。認(rèn)為其可能的機(jī)制是:免疫復(fù)合物沉積激活腎臟固有細(xì)胞,細(xì)胞活化后產(chǎn)生大量細(xì)胞因子，參與組織損傷;大量細(xì)胞因子對(duì)炎性反應(yīng)細(xì)胞也有趨化作用，相互作用造成腎組織的損傷[5]。因此近年來(lái)有許多學(xué)者在紫癜性腎炎的免疫學(xué)發(fā)生機(jī)制方面做了大量的研究，希望能夠在更深層次找到其發(fā)病原因。本文主要對(duì)HSP免疫反應(yīng)中起重要作用的細(xì)胞因子、粘附分子、調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及B細(xì)胞的作用作一綜述。

　　1參與過(guò)敏性紫癜發(fā)病機(jī)制的幾種重要成分

　　11細(xì)胞因子細(xì)胞因子是機(jī)體細(xì)胞分泌的一類(lèi)小分子可溶性多肽介質(zhì)，其調(diào)節(jié)免疫、促進(jìn)細(xì)胞活化等功能。以下介紹其中的腫瘤壞死因子(TNF-α)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)及白細(xì)胞介素。

　　111TNF-α是由單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子，具有細(xì)胞毒作用，是機(jī)體炎癥與免疫的重要調(diào)節(jié)因子，主要作用有：(1)單獨(dú)或與其他細(xì)胞因子協(xié)同作用，使腎臟血流動(dòng)力學(xué)發(fā)生改變，發(fā)生腎小球損傷;(2)能引起血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)的改變，抑制內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)，高濃度 TNF-α還可誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，從而引起血管壁損傷[6];(3)作為主要的促炎因子,可以刺激免疫活性細(xì)胞產(chǎn)生白細(xì)胞介素等炎性因子,促進(jìn)白細(xì)胞黏附于血管內(nèi)皮導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷。據(jù)報(bào)道 TNF-α不僅能使B淋巴細(xì)胞增生,而且能調(diào)節(jié) B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生抗體。白慶峰等[7]研究也顯示HSPN患兒血清TNF-α水平顯著高于健康對(duì)照組。因此Ha等[8]認(rèn)為T(mén)NF-α可作為HSP 疾病活動(dòng)和腎臟嚴(yán)重受損的監(jiān)測(cè)指標(biāo)。

　　112VEGF是目前所發(fā)現(xiàn)的最強(qiáng)的血管通透劑，在維持腎臟小血管的結(jié)構(gòu)及功能方面起著重要作用。近年來(lái)VEGF在腎臟病理生理中的作用已成為新的研究熱點(diǎn)。其主要的生物學(xué)作用包括：(1)可強(qiáng)烈增加血管通透性,引起血漿蛋白的外滲; (2)促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖; (3)參與血管生成及功能維持;(4)參與白細(xì)胞穿越血管移行,并對(duì)肥大細(xì)胞有趨化作用[9],同時(shí)還改變腎小球基底膜濾過(guò)屏障的結(jié)構(gòu)引起蛋白尿。VEGF水平亦從HSP至HSPN逐漸升高,并與24 h尿清蛋白呈正相關(guān)，經(jīng)腎上腺皮質(zhì)激素治療病情緩解后，VEGF水平下降。提示尿蛋白和VEGF水平對(duì)觀察病情、療效以及預(yù)后的判斷有重要意義。另TNF-α能夠促進(jìn)VEGF的表達(dá),是 VEGF產(chǎn)生增加的重要因素[10]。

　　113白細(xì)胞介素，簡(jiǎn)稱(chēng)白介素，是指在白細(xì)胞或免疫細(xì)胞間相互作用的淋巴因子。目前在HSP中研究較多的有：IL26、IL28、IL6、IL8、IL4、IL10、IL5。

　　1131IL26、IL28主要由活化的單核/巨噬細(xì)胞產(chǎn)生 。其中IL26主要的生物功能有誘導(dǎo)B細(xì)胞分化和IgG的分泌，刺激各種細(xì)胞如胸腺細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞、腎小球系膜細(xì)胞增殖。Suematsu等證實(shí),紫癜性腎炎的主要病理類(lèi)型-系膜增殖性腎炎 (MPGN)，可能是 IL2 6異常表達(dá)所致，IL2 6也使B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生大量IgE和IgA，沉積于腎小球系膜區(qū)引起腎炎[11]; IL28可誘導(dǎo)腎小球系膜細(xì)胞的粘附和增殖分裂，促進(jìn)了腎小球的硬化，IL28增加有助于 HSP患兒血管周?chē)奂桶准?xì)胞增多，其升高可使中性粒細(xì)胞被趨化并釋放蛋白酶,使血管發(fā)生炎性損傷[12]。Yang等[13]對(duì) 9例診斷為 HSP的患兒進(jìn)行了研究。結(jié)果HSP急性期患兒血清IL28水平已經(jīng)升高,有文獻(xiàn)報(bào)道,在過(guò)敏性紫癜腎損害中，血清 IL26、IL28水平的變化在一定程度上反映疾病的活動(dòng)性，影響著過(guò)敏性紫癜的預(yù)后。

　　1132IL-6、IL-8主要由活化的單核-巨噬細(xì)胞產(chǎn)生。其中IL-6主要的生物功能有誘導(dǎo)B細(xì)胞分化和IgG的分泌;刺激各種細(xì)胞如胸腺細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞、腎小球系膜細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)巨核細(xì)胞成熟，使炎癥時(shí)血小板數(shù)量增高; IL-8是強(qiáng)效中性粒細(xì)胞趨化因子，可使中性粒細(xì)胞在全身小血管周?chē)奂⒓せ?，而活化的中性粒?xì)胞自身也可產(chǎn)生IL-8，使中性粒細(xì)胞進(jìn)一步聚集，引起炎癥的自身放大效應(yīng)，加重過(guò)敏性紫癜腎炎的炎癥反應(yīng)。 IL - 8還可誘導(dǎo)腎小球系膜細(xì)胞的粘附和增殖分裂，促進(jìn)了腎小球的硬化。

　　1133IL-4和IL-2 ，IL-4主要由TH2細(xì)胞產(chǎn)生，IL-4能促進(jìn)Ig向IgE轉(zhuǎn)化同時(shí)促進(jìn)嗜酸性粒細(xì)胞肥大細(xì)胞等的發(fā)育及誘導(dǎo)B細(xì)胞活化，因此IL-4是免疫性疾病的元兇之一。IL-2由TH1細(xì)胞分泌的T細(xì)胞生長(zhǎng)因子可促使活化的T細(xì)胞發(fā)生增殖分化并持續(xù)生長(zhǎng)。 HSP發(fā)生后 IL-2水平受到抑制當(dāng)病情進(jìn)展出現(xiàn)HSPN時(shí)其抑制現(xiàn)象更顯著使IL-2處于極低水平從而加重了機(jī)體免疫紊亂狀態(tài)，說(shuō)明IL-2水平越低HSP病情越重。

　　1134IL-10的主要來(lái)源是巨噬細(xì)胞。IL-10是一種具有免疫抑制作用的細(xì)胞因子，作用于T細(xì)胞或抗原細(xì)胞而發(fā)揮抑制效應(yīng)[14]，具有多種免疫功能：(1)抑制單核細(xì)胞依賴(lài)性Th細(xì)胞增生，并抑制Thl類(lèi)淋巴因子，控制著系統(tǒng)性炎癥反應(yīng);(2)抑制炎癥和細(xì)胞免疫反應(yīng);(3)抑制NK細(xì)胞的活性;(4)抑制T細(xì)胞的凋亡;(5)抑制反應(yīng)性氮氧化物的產(chǎn)生;隨著研究的深入，目前認(rèn)為IL-10不僅可以誘導(dǎo)外周耐受和免疫抑制，而且在免疫調(diào)節(jié)中起關(guān)鍵作用。IL-10也是目前公認(rèn)的與 HSP 疾病活動(dòng)密切相關(guān)的炎癥因子[15]，因此在過(guò)敏性紫癜防治中具有潛在應(yīng)用價(jià)值。

　　1135IL-5是80年代發(fā)現(xiàn)的一種新的淋巴因子，由T輔助細(xì)胞釋放具有多種生物學(xué)功能，尤其在免疫調(diào)節(jié)中起作用，IL-5增強(qiáng)l g A 表達(dá)的作用是其最重要的生物學(xué)活性之一。其作用概括起來(lái)主要有以下幾個(gè)方面：(1) IL-5對(duì)B細(xì)胞發(fā)育有顯著影響;(2)促進(jìn) Ig A合成。IL 4有協(xié)同 IL-5促進(jìn) Ig A合成的作用。(3)協(xié)同刀豆蛋白A或IL-2誘導(dǎo)胸腺中殺傷性T細(xì)胞前體分化為細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞。(4)趨化人嗜酸性粒細(xì)胞，延長(zhǎng)成熟嗜酸性粒細(xì)胞的存活時(shí)間。過(guò)敏性紫癜患兒的急性期血清IL-5含量升高，恢復(fù)早期有所下降，因此IL-5參與了過(guò)敏性紫癜的發(fā)病過(guò)程。

　　12粘附分子粘附分子是參與細(xì)胞與細(xì)胞之間及細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)之間相互作用的分子，在炎癥時(shí)的白細(xì)胞移動(dòng)過(guò)程中起著重要的作用，其中較為重要的有細(xì)胞間粘附分子一1基因多態(tài)性細(xì)胞間粘附分子-1(ICAM.1)、E選擇素及P-選擇素。

　　121ICAM.1屬于免疫球蛋白超家族的成員之一，可誘導(dǎo)白細(xì)胞穿行于血管內(nèi)皮細(xì)胞間產(chǎn)生炎癥，是目前研究最為廣泛和深入的細(xì)胞粘附分子。Wang等[16]對(duì)26名HSP患兒急性期和緩解期血清中ICAM.1水平進(jìn)行了檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)其水平較正常對(duì)照組明顯增高。

　　122E選擇素屬于選擇素家族的一員，在炎癥的初始階段是介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞與白細(xì)胞等粘附作用的重要分子基礎(chǔ)。有研究報(bào)道，HSP發(fā)作期HSPN組與非HSPN組血清可溶性E選擇素水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且不穩(wěn)定組患兒血清可溶性E選擇素水平顯著高于穩(wěn)定組，提示HSP患兒血清可溶性E選擇素與HSP疾病嚴(yán)重程度密切相關(guān)

　　123P-選擇素是急性炎癥早期介導(dǎo)炎癥細(xì)胞向受損部位趨集過(guò)程中的重要信號(hào),與免疫損傷、炎癥反應(yīng)、血栓形成及腫瘤轉(zhuǎn)移等密切相[17]。研究發(fā)現(xiàn),HSP患兒血清 P-選擇素較健康對(duì)照兒童明顯增高，提示 P-選擇素與 HSP發(fā)病有關(guān),且與尿微量白蛋白表達(dá)水平呈正相關(guān) 。另外，HSP及HSPN患兒經(jīng)抗炎、抗凝等治療后恢復(fù)期血清 P-選擇素水平明顯下降，但仍高于正常對(duì)照組，提示對(duì)于癥狀好轉(zhuǎn)的HSP及 HSPN發(fā)展過(guò)程中起著十分重要的作用[18]，研究也已證實(shí),抑制 P-選擇素，可減少炎癥時(shí)白細(xì)胞的黏附聚集與活化，減輕腎組織尤其是腎小管間質(zhì)的損傷，這對(duì)于HSP的治療具有一定的指導(dǎo)作用。

　　13細(xì)胞成分

　　131細(xì)胞節(jié)性T細(xì)胞( reguatory T cells ，簡(jiǎn)稱(chēng)Tr ) 是指：正常機(jī)體可以通過(guò)抑制自身反應(yīng)性T細(xì)胞的活化 、增殖來(lái)維持機(jī)體的免疫耐受，阻止損傷性免疫病理發(fā)生和維持免疫平衡的T細(xì)胞，近年來(lái)引起了免疫學(xué)家廣泛的關(guān)注和重視。其大致分為兩類(lèi) ，一類(lèi)是來(lái)源于胸腺固有CD4+ CD25 +調(diào)節(jié)性T細(xì)胞;另一類(lèi)是外周誘導(dǎo)產(chǎn)生的具有抑制免疫應(yīng)答作用的CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞 。近年研究發(fā)現(xiàn)，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞可用于治療某些自身免疫病 、移植排斥反應(yīng) ，并在介導(dǎo)腫瘤逃逸機(jī)體免疫監(jiān)視上發(fā)揮著重要的作用。因此，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞為臨床疾病的免疫治療提供了新的途徑。研究證實(shí)HSP急性期調(diào)節(jié)性T細(xì)胞亞群數(shù)量明顯降低表明調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的減少并由此引起免疫抑制效應(yīng)不足可能是HSP急性期免疫失衡的原因之一[19]，另有資料證實(shí)IL10可促進(jìn)天然 CD4+ CD25 +Treg成熟[20]，然后通過(guò)產(chǎn)生其他細(xì)胞因子來(lái)發(fā)揮其調(diào)節(jié)功能。II 2關(guān)系著Treg的發(fā)育和外周維持[21]，此外，IL4和IL7也被認(rèn)為是Treg的生長(zhǎng)因子和存活因子，且IL-4可能具有加強(qiáng)Treg抑制活性的作用[22]。

　　132其它細(xì)胞

　　1321中性粒細(xì)胞紫癜性損害表現(xiàn)為真皮上部毛細(xì)血管和毛細(xì)血管后靜脈的白細(xì)胞碎裂性血管炎。發(fā)病早期血管壁及周?chē)兄行粤＜?xì)胞侵潤(rùn)，可見(jiàn)白細(xì)胞破碎及核塵和紅細(xì)胞外溢等。HSP患者IgA直接與內(nèi)皮抗原結(jié)合后使循環(huán)中性粒細(xì)胞活化及固有免疫細(xì)胞能合成IL-8和其他中性粒細(xì)胞趨化因子，造成組織損傷。在 IL28刺激下，中性粒細(xì)胞胞漿 Ca增多，出現(xiàn)脫顆粒和呼吸爆發(fā)反應(yīng)，導(dǎo)致溶酶體酶釋放和過(guò)氧化氫類(lèi)物質(zhì)產(chǎn)生。此 IL28又可以通過(guò)趨化中性粒細(xì)胞釋放溶酶體酶，導(dǎo)致毛細(xì)血管破壞[23]。

　　1322B細(xì)胞研究認(rèn)為HSP體液免疫功能失調(diào)，細(xì)胞呈多克隆活化，抗體分泌增多。Wierconski等[24]對(duì)HSP急性期患兒外周血T細(xì)胞亞群檢測(cè)發(fā)現(xiàn)輔助性T淋巴細(xì)胞(CD4+)活性降低，抑制性T淋巴細(xì)胞(CD8+)活性增強(qiáng)，CD4+/CD8+比值降低，同時(shí)代表B細(xì)胞活性的CD19+顯著增高。結(jié)果引起患兒體液免疫異常，免疫球蛋白異常合成，尤其IgA和IgE升高，而IgG合成減少，導(dǎo)致全身毛細(xì)血管出現(xiàn)一系列的病理?yè)p害，其中主要是Ⅲ型變態(tài)反應(yīng)。IL2 6也使B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生大量IgE和IgA,沉積于腎小球系膜區(qū)引起腎炎[25]。這些免疫病理?yè)p傷使血管通透性增加，引起皮膚黏膜和內(nèi)臟器官滲出性出血和水腫，常累及皮膚、關(guān)節(jié)、胃腸道和腎臟，重者皮膚紫癜融合成大片致出血性壞死，并可能出現(xiàn)消化道大出血、腸梗阻、腸穿孔、急性腎功能衰竭等。

　　2過(guò)敏性紫癜發(fā)病機(jī)制的現(xiàn)代認(rèn)識(shí)

　　總之，HSP的發(fā)病機(jī)制相當(dāng)復(fù)雜，但免疫系統(tǒng)的異常是主要原因 ，其中存在多種免疫細(xì)胞活化及眾多細(xì)胞因子參與，只有從多個(gè)體、多側(cè)面、多領(lǐng)域，系統(tǒng)地觀察HSP的免疫學(xué)變化，致力于尋求新的能夠改善免疫系統(tǒng)功能的特異免疫調(diào)節(jié)劑，可能為難治性HSP和HSPN尋找新的治療方法提供理論依據(jù)。

　　【參考文獻(xiàn)】

　　[1]Hamdan JM，Barqawi MA. Henoch-Schonlein purpura in chil-dren： influence of age on the incidence of nephritis and arthritis[J]. Saudi Med J，2008，29(4)：549-552.

　　[2]GARDNER MEDW I N J M，DOLEZALOVA P，CUMM I NS C，et al. Incidence of Henoch-Schonlein purpura，Kawasaki disease,and rare vasculitides in children of different ethnic origins [J].Lancet，2002，360：1197-1202.

　　[3]Tarshish P，Bernstein J，Edelmann CM，et al. Heoch-Sch?nlein purpura nephritis：course of disease and efficacy of cyclophos-phamide [J]. Pediatr Nephrol，2004，11(19)：51-56.

　　[4]SAULS BURY FT. Epidemiol ogy of Henoch-Schonlein purpura[J]. Cleve Clin J Med,2002，69(supp l 2) ：S1187-S1189.

　　[5]易紅,易著文,張國(guó)珍.紫癜性腎炎腎臟免疫復(fù)合物沉積與病理類(lèi)型及臨床的關(guān)系 [J].醫(yī)學(xué)臨床研究，2007，24 (2) ：309-311.

　　[6]徐志泉,何小解,易著文.過(guò)敏性紫癜腎炎的發(fā)病機(jī)制進(jìn)展[J].現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生,2006,22(5)：677-679.

　　[7]白慶峰,潘凱麗,黃 瑩,等.過(guò)敏性紫癜腎炎患兒血清白介素 6、白介素 8及腫瘤壞死因子α水平和免疫球蛋白的變化 [J]. 中國(guó)小兒血液與腫瘤雜志，2008,13(2):53-56.

　　[8]Ha TS.The role of tumor necrosis factor-al pha in Henoch-Schonleinpur pura[J]. PediatrN ephrol，2005，20 (2) ：149-153.

　　[9]Pleasure D,Banner P,Ara J,et al.Prospects for vascular endothelial growthfactor neurotherapeutics[J].Arch Neurol,2002,59(5):692-694.

　　[10]Buckley RH，Schiff R I，Schiff SE，et al. Human severe combined immu2 nodeficiency：Genetic，phenotyp ic，and functi onal diversity in one hun2dred eight infants[J]. J Pediatr，1997，130 (3) ：378-387.

　　[11]Shin JI，Kim JH，Lee JS. The diagnostic value of I gA deposition in He2noch-Sch?nlein pur pura [J]. Pediatr Der m atol，2008，25(1) ：140-141.

　　[12]潘凱麗,白慶峰,黃瑩,等.過(guò)敏性紫癜患兒血清白細(xì)胞介素24、6、8及腫瘤壞死因子2α 表達(dá)的意義[J].實(shí)用兒科臨床雜志，2008，23(21) ：1632-1633.

　　[13]Yang YH,Lai HJ，Huang CM，et al. Sera fr om children with active He2noch-Schonlein pur pura can enhance the p r oduction of interleukin-8by human umbilical venous endothelial-cells [J]. Ann Rheum D is,2004，63 (11) ：1511-1513.

　　[14]Commeren DL，Van Soest PL，Karimi K，et al.Paradox-ical effects of interleukin.10 one maturation of munne myeloid dendritic cells[J].Immunology，2003，110：188-196

　　[15]金燕樑，吳潔，周緯，等.過(guò)敏性紫癜患兒血、尿TNF MIF和IL-10水平分析[J].臨床兒科雜志，2009,27(12) :1153-1155.

　　[16]WangLJ，Yang YH,Lin YT，et al. Levels of intracellular adhesi on molecule21 and vascular cell adhesi on molecule2 1 in children with Henoch2 Schonlein purpura[J]. J Micr obiol I mmunol Infect,2006，39(2) ：109-113.

　　[17]Dole VS，Bergmeier W，Mitchell HA，et al. Activated platelets induce Weibel-Palade-body secretion and leukocyte rolling in vivo.role of P-selectin[J].Blood，2005，106(7) :2334-2339.

　　[18]Turkoz Y,Evereklioglu C，Ozkiris A，et al.Serum levels of solu 2 blep-selectin are increased and associated with disease activityin patients with behcet’s syndrome[J]. Mediators of Inflammation，2005，31 (4) :237-241.

　　[19]楊軍，李成榮，祖瑩，等.調(diào)節(jié)性T細(xì)胞在兒童過(guò)敏性紫癜發(fā)病機(jī)制中的作用初探 [J].中華兒科雜志，2006，446：411-414.

　　[20]Beissert SSchwarz A，Schwarz T.Regulatory Tcells [J].JInvest Dermatol，2006,126( 1 ) :15-24.

　　[21]ScheffoldA,HfihnJ，H6ferT.Regulation of CD4+CD25+reg-latoryTcell activity :ittakes(IL-)twototango[J].Eur JImmu-nol,2005,35(5) :1336-1341.

　　[22]Yates J，Rovis F,Mitche ll P,et al.The maintenance of human CD4+CD25+ regulatory T cell function:IL-2,IL4,IL-7 and II-15 pr eserve optimal suppressive potency in vitro[J]1nt lmmunol，2007，19 (6):785-799.

　　[23]Yang YH,Lai HJ，Huang CM，et al. Sera from children with active Henoch2 Schenlein purpura can enhance the p r oduction of interleu2 kin 2 8 by human umbilical venous endothelial cells[J]. Ann Rheum Dis，2004，63 (11) ：15112 1513.

　　[24]Wiercinski R，Zoch-Zwierz W，Wasile wasa A，et al. Lymphocyte subpopulations of peripheral blood in children with Schonlein-Henoch purpura and IgA nephropathy[J].Pol Merkuriusz Lek，2001,10(58)：244-246.

　　[25]Shin J I，Kim JH，Lee JS. The diagnostic value of I gA deposition in He2noch-Sch?nlein pur pura [J]. Pediatr Der m atol，