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長(zhǎng)效抗高血壓藥物的臨床應(yīng)用

 gexian 2010-04-30

長(zhǎng)效抗高血壓藥物的臨床應(yīng)用

作者:作者:許伯慧, 李賡煦, 何春, 吳偉群    作者單位:1南通大學(xué)醫(yī)學(xué)院藥學(xué)教研室, 南通 226001; 2南通大學(xué)醫(yī)學(xué)院; 3浙江普洛醫(yī)藥科技有限公司 來源:醫(yī)學(xué)期刊 / 大學(xué)學(xué)報(bào)收藏本文章

【摘要】  高血壓病的治療目的是將血壓恢復(fù)至正?;蚍€(wěn)定在一個(gè)較為理想的水平,減少心血管病及其并發(fā)癥,提高患者的生命質(zhì)量,合理應(yīng)用降壓藥是一個(gè)重要的臨床課題。當(dāng)今長(zhǎng)效抗高血壓藥物在臨床上得到廣泛的應(yīng)用,其主要優(yōu)點(diǎn)為:(1)減少給藥次數(shù),增加患者順應(yīng)性,有益于長(zhǎng)期治療;(2)血藥濃度平穩(wěn),避免和減小血藥濃度波動(dòng),達(dá)到平穩(wěn)降壓的效果;(3)顯著減少峰值血藥濃度所帶來的毒副作用,減少首劑效應(yīng)和體位性低血壓等不良反應(yīng)的發(fā)生;(4)有動(dòng)脈抗粥樣硬化、保護(hù)內(nèi)皮,且不影響糖代謝、脂代謝等作用,大大提高治療的安全性;(5)改善微循環(huán)狀態(tài),改善局部組織供氧和物質(zhì)代謝等。可見,長(zhǎng)效抗高血壓藥物在高血壓疾病的治療上具有明顯的優(yōu)勢(shì),其開發(fā)研究必將擁有更為廣闊的前景。

【關(guān)鍵詞】  高血壓病;長(zhǎng)效抗高血壓藥;臨床應(yīng)用

原發(fā)性高血壓是冠心病、腦卒中、心腎功能衰竭主要的發(fā)病因素。降壓藥的合理應(yīng)用可以有效控制血壓,減少心血管疾病及其并發(fā)癥[1]。美國(guó)[2]、歐洲[3]、中國(guó)等國(guó)家的高血壓治療指南將長(zhǎng)效制劑列為高血壓的重要治療原則,主要在于長(zhǎng)效制劑可以平穩(wěn)控制血壓,減少異常血壓波動(dòng)對(duì)心臟、血管及靶器官的損害作用。本文主要介紹臨床常用的六類長(zhǎng)效抗高血壓藥的臨床應(yīng)用。

    1   利尿劑

    利尿劑是降壓藥中最常用的一種,用于輕、中度高血壓[4]。常用的利尿劑有氯噻嗪、氫氯噻嗪、吲噠帕胺等。利尿劑可能引起低鉀血癥、高血糖癥、胰島素敏感性的下降及膽固醇和血漿腎素活性的增高,這使得同時(shí)患有糖尿病、血脂代謝異常及腎功能不全等的患者治療受到限制[5]。

    吲噠帕胺緩釋片兼有利尿和擴(kuò)血管雙重作用,其療效確切持久且不影響糖、脂肪代謝,對(duì)心血管有利,故被認(rèn)為是較理想的長(zhǎng)效抗高血壓藥物[6]。觀察中發(fā)現(xiàn)小劑量吲噠帕胺對(duì)電解質(zhì)有較小的影響,對(duì)于其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)如血糖、血脂、腎功能等無明顯影響,故可用于糖尿病和血脂異常及腎功能不全者[7]。吲噠帕胺緩釋片還能夠顯著改善輕、中度原發(fā)性高血壓患者內(nèi)皮依賴性舒張功能,并使血漿內(nèi)皮素濃度顯著降低[8]。

    2   β受體阻滯劑

    β受體阻滯劑可抑制交感神經(jīng),降低心肌收縮力,減少心輸出量,增加左室射血分?jǐn)?shù),改善心率變異性,增加心力衰竭患者的運(yùn)動(dòng)耐量,適于高血壓合并缺血性心臟病的治療。美托洛爾普通片的半衰期僅為3~4 h,臨床治療時(shí)患者常需每日多次給藥。市售緩釋產(chǎn)品倍他樂克,每日1次即提供24 h平穩(wěn)的血藥濃度。它相對(duì)較低的有效血藥濃度避免了普通片過高的峰值血藥濃度對(duì)β2受體的作用,提高了β1受體的選擇性,從而減少了對(duì)肺功能、血糖等的不良影響[9]。Reliant公司的InnropranXL(TM)是鹽酸普萘洛爾的緩釋制劑,其80~120 mg的靈活劑量范圍提供了24 h的血壓控制,它是此類產(chǎn)品中唯一被批準(zhǔn)晚間使用的產(chǎn)品。奈比洛爾屬于第3代β受體阻滯劑,1天給藥1次,有選擇性且具有血管擴(kuò)張的特性,同時(shí)可改善內(nèi)皮功能及降低炎癥因子,具有器官保護(hù)作用[10]。比索洛爾是一種高度選擇性的β受體阻滯劑,具有半衰期長(zhǎng)、首過效應(yīng)低的優(yōu)點(diǎn),在治療中起效快,作用時(shí)間長(zhǎng),每日1次即可達(dá)到治療目的。短期應(yīng)用比索洛爾對(duì)糖代謝、血脂、肝腎功能等影響較小,患者耐受性好,安全性高[11]。

    3   血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)

    血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑能阻止無活性血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化為有活性的血管緊張素Ⅱ,從而阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的作用。它們也抑制包括緩激肽在內(nèi)的激肽類的代謝降解,導(dǎo)致這些物質(zhì)在組織中濃度增高。與大多數(shù)血管擴(kuò)張劑不同,血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑降低血壓而不引起心率增加??ㄍ衅绽╟aptopril)是口服有效的非肽類血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑。常用劑型為糖衣片或普通片,由于其生物半衰期短,需要日服3次,且峰谷濃度差別較大,常引起肺淤血、眩暈、頭痛、胃腸道功能紊亂等不良反應(yīng)??ㄍ衅绽舆t起釋型緩釋片適用于臨睡前服用,間隔4~6 h后于次日凌晨開始釋放藥物并持續(xù)釋放較長(zhǎng)一段時(shí)間。這種新型的釋藥模式可根據(jù)疾病的晝夜節(jié)律特點(diǎn)在疾病發(fā)作的重要時(shí)刻,自動(dòng)釋放有效劑量的藥物,從而保證療效,降低不良反應(yīng)的發(fā)生[12]。新一代的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑賴諾普利有較長(zhǎng)的半衰期,可在24 h內(nèi)持續(xù)、平穩(wěn)控制血壓,順應(yīng)性好。此藥在舒張血管的同時(shí)還可增加心臟的射血分?jǐn)?shù),改善心功能,降低心血管病的發(fā)生率和死亡率,對(duì)肝、腎功能、血脂、血糖影響小[13]。1天給藥1次的貝那普利降壓治療同時(shí)可降低血漿同型半胱氨酸水平,改善高血壓患者的血管內(nèi)皮功能[14]。

    4   血管緊張素Ⅱ(AⅡ)受體阻斷藥

    血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑通過干擾血管緊張素Ⅱ與其在心血管系統(tǒng)中受體的偶聯(lián)而降低血壓。沙坦類藥物具有擴(kuò)張血管、降低心臟的前后負(fù)荷、使舒張期心臟壁的張力下降、降低心肌耗氧量、改善心臟功能的作用,是高血壓合并心衰患者的首選藥物。另外沙坦類藥物有擴(kuò)張腎小球動(dòng)脈、降低腎小球內(nèi)壓力、增加腎血流量和腎小球?yàn)V過率的作用,可作為合并慢性腎衰竭高血壓患者的治療藥物。纈沙坦、厄貝沙坦、替米沙坦等臨床常用的沙坦類藥物,半衰期長(zhǎng),24 h給藥1次,降壓作用平衡持久且耐受性好。陳麗萍等[15]將厄貝沙坦用于治療老年原發(fā)性高血壓的治療,每日給藥1次可發(fā)揮24 h降壓效果,降壓安全有效平穩(wěn),治療的耐受性好,不良反應(yīng)輕微,干咳及神經(jīng)性水腫少見,對(duì)血糖、血脂和肝功能無明顯影響。盧益中等[16]比較了替米沙坦和依那普利治療老年高血壓的療效和安全性,結(jié)果表明,兩者的血壓降低效率沒有顯著差異,替米沙坦的降壓谷峰比值較小,說明替米沙坦降壓穩(wěn)定性較好,可以平穩(wěn)的控制血壓波動(dòng)。

    5   鈣通道阻滯劑

    鈣通道阻滯劑(calcium channel blockers,CCBs)通過抑制平滑肌L-型鈣通道從而降低細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度,使平滑肌松弛,血管擴(kuò)張從而發(fā)揮降壓作用。近年來國(guó)內(nèi)外學(xué)者發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)效鈣離子拮抗劑具有以下一些優(yōu)點(diǎn):(1)抗動(dòng)脈粥樣硬化作用強(qiáng)大;(2)具有確切的內(nèi)皮保護(hù)作用,其可明顯提高內(nèi)皮依賴性血管舒張作用,可對(duì)抗氧自由基及其代謝產(chǎn)物對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的損傷作用;(3)在降壓中不影響糖代謝、脂代謝,確立了長(zhǎng)效鈣離子拮抗劑在糖尿病治療中的地位;(4)長(zhǎng)期治療冠心病具有良好的安全性[17]。此外,Brown 等[18-20]試驗(yàn)還證明了長(zhǎng)效鈣離子拮抗劑更適用于老年收縮期高血壓患者的治療,在降低事件的發(fā)生方面會(huì)帶來更多的益處,較血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、利尿劑、β受體阻斷劑更能降低腦卒中的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)。

    鈣通道阻滯劑的長(zhǎng)效制劑臨床上應(yīng)用較多,有“絡(luò)活喜”、“拜心通”和“波依定”等。硝苯地平普通制劑反射性引起心率加快,激活交感神經(jīng)系統(tǒng),不利于心肌缺血和心力衰竭的控制。而長(zhǎng)效鈣拮抗劑對(duì)缺血與衰竭的心肌沒有這些不良作用,使用更為安全。硝苯地平普通制劑在國(guó)際上已被逐步淘汰,取而代之的是硝苯地平的長(zhǎng)效緩、控釋制劑產(chǎn)品[21]。

    硝苯地平控釋片拜心通能在24 h內(nèi)平穩(wěn)血壓,且對(duì)血脂、水電解質(zhì)代謝無不良影響。長(zhǎng)期服用可改善心腎功能,減輕心臟室壁肥厚[22]。遲東升等[23]研究表明,硝苯地平緩釋片能增強(qiáng)高血壓患者的血液凝血活性,降低纖溶活性,改善患者的凝血和纖溶功能失調(diào)。其能夠降低血漿內(nèi)皮素和神經(jīng)肽Y的濃度水平,不僅直接使血管擴(kuò)張,血壓下降,而且通過阻斷血漿內(nèi)皮素和神經(jīng)肽的生物學(xué)效應(yīng)以減少靶器官的損害[24]。苯磺酸氨氯地平片(絡(luò)活喜)本身具有長(zhǎng)效作用,離子態(tài)氨氯地平不易接近鈣通道,且在肝臟的生物降解慢,作用時(shí)間較長(zhǎng)[25]。左旋氨氯地平具有降壓作用的同時(shí)對(duì)原發(fā)性高血壓患者頸動(dòng)脈內(nèi)膜-中膜厚度增加具有逆轉(zhuǎn)作用[26]。對(duì)于非杓型老年高血壓患者,夜間服用左旋氨氯地平可以較好地糾正非杓型血壓狀態(tài),且在全天血壓及白天血壓的控制方面也具有較好的益處[27]。非洛地平緩釋片(波依定)是第2代二氫吡啶類鈣拮抗劑,對(duì)小動(dòng)脈平滑肌有高度選擇性,通過擴(kuò)張動(dòng)脈而降低血壓,具有緩和持久的擴(kuò)血管效應(yīng),能在24 h內(nèi)平穩(wěn)控制血壓而不激活交感神經(jīng),可改善左心功能不全,逆轉(zhuǎn)心衰患者血流動(dòng)力學(xué)異常,治療劑量對(duì)心肌收縮力和心臟傳導(dǎo)性無直接作用,顯著降低血壓而無負(fù)性肌力作用[28]。有研究表明,非洛地平緩釋片對(duì)原發(fā)性高血壓患者腎功能也有保護(hù)作用[29]。此外,1天給藥1次的拉西地平降壓療效顯著,能延緩頸動(dòng)脈內(nèi)膜-中膜厚度進(jìn)展,改善血管內(nèi)皮功能[30]。

    6   α1受體阻滯劑

    α1受體阻滯劑能選擇性阻斷外周α受體,解除腎上腺素能神經(jīng)對(duì)血管的張力,使血管平滑肌松弛血壓下降,并對(duì)脂代謝起有利影響。常用藥物有哌唑嗪、四喃唑嗪(terazosion)、多沙唑嗪(doxazo-sion)等。多沙唑嗪普通片劑因首劑效應(yīng)明顯,易引起體位性低血壓等副作用而限制了其臨床應(yīng)用。多沙唑嗪控釋片能保持更為平穩(wěn)的血漿藥物濃度,延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間,具有更好的血漿峰谷濃度比值,患者每日僅需1次服藥,能明顯提高用藥的依從性。更為重要的是控釋制劑在保持療效的基礎(chǔ)上提高了安全性和耐受性,且尚未發(fā)現(xiàn)耐藥性[31]。

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