高血壓治療一直是臨床醫(yī)生非常關(guān)注的問題有關(guān)高血壓治療的研究多，進(jìn)展快，新藥層出不窮目前最常涉及的藥物主要有５大類，包括ＡＣＥＩＡＲＢ受體阻滯劑ＣＣＢ以及利尿劑這些藥物對高血壓的治療各有其特有的作用，其中ＡＲＢ以其獨特的化學(xué)結(jié)構(gòu)持久的作用時間良好的長期療效和依從性倍受臨床關(guān)注

ＡＲＢ的藥理學(xué)比較及相關(guān)進(jìn)展
ＡＲＢ的共性在于其特異性阻斷血管緊張素ＡＴ１受體，而對ＡＴ２受體及ＡＣＥ幾乎無作用這就避免了ＡＣＥＩ的血管緊張素逃逸現(xiàn)象，并且對緩激肽降解無抑制作用，從而避免了咳嗽血管水腫等副作用許多大規(guī)模臨床研究顯示，ＡＲＢ具有良好的心腎保護(hù)作用與其他抗高血壓藥物相比，ＡＲＢ的最大優(yōu)點是安全性好不良事件輕微而且呈一過性，患者對其依從性好

ＡＲＢ分３類：二苯四咪唑類（氯沙坦替米沙坦坎地沙坦厄貝沙坦等）非二苯四咪唑類（依普沙坦）和非雜環(huán)類（纈沙坦）ＡＲＢ類都有苯丙咪唑環(huán)，但每種藥物因?qū)溥颦h(huán)的修飾各不相同，因此具有不同的物理化學(xué)特性替米沙坦（諾金平）特有異芳香基團(tuán)修飾，使該藥具有很強的脂溶性，因此組織穿透性好同時 異芳香基團(tuán)使替米沙坦與ＡＴ１受體的親合力更高，從而對血管緊張素的拮抗作用更強

ＡＲＢ對ＡＴ１受體的作用特點分不可超越型和可超越型前者指在使用某種ＡＲＢ后，即使增加血管緊張素至最大濃度也不能達(dá)到用藥前的血管收縮高峰，這種藥物與ＡＴ１受體的非競爭性結(jié)合力度很強替米沙坦就屬于這種類型的藥物，因此降壓療效更好圖１顯示，到１４００分鐘時（約２４小時），在活性藥物中替米沙坦組對血管緊張素的反應(yīng)率與３０分鐘時的變化相比，變化幅度最小，仍能保持很低的反應(yīng)率，這充分表明了替米沙坦高效緊密持續(xù)的拮抗ＡＴ１受體作用

圖１ 諾金平?高效緊密持續(xù)地抑制Ａ受體

替米沙坦的半衰期為１８～２４個小時，用藥后１～４小時即可起效，藥效作用時間可達(dá)３５小時，谷峰比值（Ｔ／Ｐ）高，尤其對控制清晨血壓效果突出因此，該藥可有效控制２４小時血壓，符合一天一次的用藥標(biāo)準(zhǔn)（４０～８０ ｍｇ，ｑｄ）

對２９項研究的薈萃分析結(jié)果顯示，從清晨６時至中午１２時是心肌梗死的高發(fā)期，這與此時神經(jīng)體液因素的激活從而引起心血管狀態(tài)不穩(wěn)定有關(guān)卒中也在這一時間段的發(fā)病率最高替米沙坦以其特有的長效性而起到良好的保持２４小時平穩(wěn)降壓的作用因此，可有效預(yù)防心血管事件的發(fā)生

替米沙坦與高血壓的時間治療學(xué)

高血壓的基礎(chǔ)治療很重要正確評價血壓是進(jìn)行合理治療的前提患者通常白天到診室測血壓，但這不能反映血壓的全貌而且患者就診前的服藥狀況不同，如圖２示，Ａ藥的測量點與以后的血壓情況變化不大，可較準(zhǔn)確作為判斷依據(jù)，而Ｂ藥則前后有很大差異，因此不能作為判斷血壓的依據(jù)所以除了做診室血壓監(jiān)測外，國際上推薦對每例患者進(jìn)行２４小時動態(tài)血壓監(jiān)測（ＡＢＰＭ）

圖２ 診所血壓與動態(tài)血壓

晝夜季節(jié)情緒等均可引起血壓波動經(jīng)ＡＢＰＭ測定，血壓波動分為３種類型：勺型（夜間血壓下降１０％～２０％）非勺型＜１０％超勺型（＞２０％）研究顯示，非勺型高血壓患者心血管事件發(fā)生率明顯高于正常人及勺型高血壓患者高血壓時間治療學(xué)是指，根據(jù)人體的時間生物學(xué)特點，使藥物作用符合疾病的發(fā)生節(jié)律，從而優(yōu)化治療減少不良事件的發(fā)生高血壓的時間生物學(xué)特點有血壓的變異性大和清晨危險時間治療的目的就是恢復(fù)血壓正常節(jié)律降低血壓變異性和安度清晨危險期優(yōu)化治療就是服用Ｔ／Ｐ比值高（至少＞５０％，但必須在降壓有效的前提下計算才有臨床意義）的長效降壓藥，一天一次用藥，２４小時安全平穩(wěn)降壓這尤其對經(jīng)常漏服的高血壓患者有重要保護(hù)作用目前常用的ＡＲＢ中，替米沙坦８０ ｍｇ的２４小時平均舒張壓Ｔ／Ｐ比值最高，可達(dá)９２％～１００％

血壓變異與靶器官損害密切相關(guān)平滑指數(shù)（ＳＩ）是指降壓藥物治療后２４小時每小時血壓下降的均值與其標(biāo)準(zhǔn)差的比值ＳＩ可反映降壓的平穩(wěn)性，ＳＩ越大，血壓波動性越小，降壓就越平穩(wěn)；ＳＩ還可評價藥物對靶器官的保護(hù)作用，如用藥后左室肥厚的改善程度頸動脈內(nèi)膜中層厚度（ＩＭＴ）的變化等有研究薈萃分析了１５００例使用不同ＡＲＢ的患者，結(jié)果顯示，替米沙坦的收縮壓及舒張壓ＳＩ最高，分別為１．０５和０．８７

總之，替米沙坦符合長效平穩(wěn)降壓和強效的時間治療學(xué)原則，是高品質(zhì)的降壓藥物

２４／４８小時ＡＢＰＭ評價替米沙坦療效研究

為了評價口服替米沙坦８０ ｍｇ一日一次持續(xù)降壓療效的特點，探討ＡＢＰＭ在時間治療學(xué)中的重要作用，并研究ＡＢＰＭ在長效降壓藥物評價中的方法學(xué)，對來自上海８個醫(yī)療中心的６７例年齡１８～７５歲的原發(fā)性輕中度高血壓患者（平均坐值：９５ ｍｍＨｇＤＢＰ＜１１０ ｍｍＨｇ，ＳＢＰ＜１８０ ｍｍＨｇ；ＡＢＰＭ ＤＢＰ＞８２ｍｍＨｇ＝進(jìn)行了研究

所有患者經(jīng)２周安慰劑洗脫后，口服替米沙坦８０ ｍｇ，ｑｄ，共６周，復(fù)查ＡＢＰＭ患者的診所坐位血壓于基線時治療４周及６周時測定

結(jié)果顯示，替米沙坦在治療４周時即出現(xiàn)明顯的降壓療效，而且療效超過２４小時，可明顯降低清晨血壓服藥６周后，每小時血壓均顯著下降其中勺型高血壓患者的夜間血壓無過度下降，而非勺型高血壓患者可通過服用替米沙坦而轉(zhuǎn)變?yōu)樯仔脱獕?/p>

ＡＲＢ治療高血壓的研究進(jìn)展和臨床地位

近年來，ＡＲＢ降壓同時在改善靶器官損害方面有許多進(jìn)展研究證實，ＡＲＢ可增強動脈彈性減少蛋白尿延緩腎功能衰竭治療心肌梗死和心衰預(yù)防卒中逆轉(zhuǎn)左室肥厚預(yù)防心房顫動和２型糖尿病，其中后三項是最近研究的熱點

對８０例輕中度左室肥厚的患者進(jìn)行研究，結(jié)果顯示，替米沙坦可有效降低左室重量指數(shù)（ＬＶＭＩ）

持續(xù)心房顫動常由心房電重構(gòu)即心房肌有效不應(yīng)期縮短和肺靜脈內(nèi)出現(xiàn)異常電活動引起心房有較高的胃促胰酶通過旁路途徑生成血管緊張素，后者與心房電重構(gòu)有關(guān)以往的研究重點在如何治療心房顫動上，而現(xiàn)在的重點則是如何預(yù)防，因此明確心房顫動的形成過程并切斷途徑非常重要這也是有關(guān)心房顫動研究跨出的一大步

ＡＲＢ預(yù)防２型糖尿病的可能機(jī)制有：改善胰島血流增強胰島素敏感性減少肝臟胰島素的清除以及促進(jìn)脂肪細(xì)胞分化ＡＲＢ可促進(jìn)大脂肪細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)樾≈炯?xì)胞，因為小脂肪細(xì)胞對胰島素?zé)o抵抗，因此增加了胰島素受體的數(shù)量，從而進(jìn)一步增加胰島素的敏感性

近年來，對各類降壓藥的研究在不斷深入，因此它們在臨床中的地位也在逐漸發(fā)生變化（從ＪＮＣ－６到ＪＮＣ－７），其中ＡＲＢ的使用呈上升趨勢最近還發(fā)現(xiàn)，替米沙坦的分子結(jié)構(gòu)與過氧化物增殖活化受體（ＰＰＡＲ）激動劑吡格列酮相似，能部分激動ＰＰＡＲ，是唯一可同時阻斷ＡＴ１受體和激動ＰＰＡＲ受體的ＡＲＢ它不僅增加了胰島素敏感性，還可能改善胰島素抵抗，但卻無噻唑烷二酮類降糖藥水鈉潴留和致肥胖的副作用，這對代謝綜合征和糖尿病患者預(yù)防心腦血管病可能具有重要意義
ＡＲＢ治療糖尿病腎病的特殊意義

糖尿病腎?。ǎ模危┩瑫r合并高血壓，但不是所有的糖尿病患者都會并發(fā)腎病一個很有效的預(yù)測指標(biāo)就是患者的夜間血壓狀況研究顯示，非勺型血壓患者發(fā)生ＤＮ的可能性增加因此，能將非勺型血壓轉(zhuǎn)變?yōu)樯仔脱獕旱模粒遥骂惤祲核帉Γ模位颊呤呛芾硐氲?/p>

已知ＡＲＢ可通過降低腎小球內(nèi)跨膜毛細(xì)血管壓力和改善濾過膜的選擇性來減少ＤＮ患者的蛋白尿目前突破性研究顯示，血管 緊張素本身可造成腎小球足突細(xì)胞的形態(tài)改變，促進(jìn)足突細(xì)胞凋亡，使之?dāng)?shù)量下降（足突細(xì)胞越少，蛋白尿就越多），ＡＲＢ恰可阻斷這一過程，從而改善足突細(xì)胞的功能，減少蛋白尿

此外，由于血管緊張素與細(xì)胞因子生長因子及化學(xué)趨化物質(zhì)的表達(dá)和產(chǎn)生有關(guān)，而這正是促發(fā)ＤＮ的三大重要因素，所以ＡＲＢ對ＤＮ患者有益

小 結(jié)

有關(guān)ＡＲＢ藥物的大型研究很多，目前一項大規(guī)模隨機(jī)雙盲多中心的國際臨床試驗項目ＯＮＴＡＲＧＥＴ正在進(jìn)行中該試驗包括兩部分，其一ＯＮＴＡＲＧＥＴ試驗主要比較替米沙坦雷米普利單獨治療與二者聯(lián)合治療在心血管高?；颊咧械寞熜涠桥c之平行的ＴＲＡＮＳＣＥＮＤ試驗，是在不耐受ＡＣＥＩ的高危心血管患者中比較替米沙坦與安慰劑的隨機(jī)研究研究從２００１年１１月開始，預(yù)計２００７年結(jié)束

綜上所述，替米沙坦是擁有獨特化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物，可有效控制２４小時血壓，尤其可良好控制清晨高血壓，副作用少，耐受性好，在治療高血壓的同時還可保護(hù)靶器官并防治相關(guān)的伴發(fā)疾病，是高血壓患者的理想選擇