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睡眠是人體一個重要而復雜的生理過程，其潛在機制正逐漸被揭示。最近的研究表明，抗生素消耗腸道微生物群導致小鼠在黑暗階段非快速眼動（NREM）睡眠增加，在光明階段睡眠減少。然而由腸道微生物驅動的外周信號如何調節(jié)睡眠仍然難以捉摸。2024年12月10日，北京大學第六醫(yī)院精神衛(wèi)生研究所陸林等人研究團隊，在Molecular Psychiatry雜志發(fā)表題為《Gut microbiota regulate insomnia-like behaviors via gut-brain metabolic axis》的文章，團隊發(fā)現(xiàn)了腸道微生物群的缺失可以改變睡眠行為。微生物代謝物丁酸鹽可通過調節(jié)小鼠下丘腦外側區(qū)食欲素神經元的活性來促進睡眠?？诜∷狨タ删徑庑∈蟮乃哒系K。總的來說，這些發(fā)現(xiàn)揭示了微生物代謝途徑在調節(jié)失眠樣行為中的作用，為治療睡眠障礙提供了潛在的治療策略。為了了解腸道微生物群在調節(jié)睡眠行為中的作用，作者記錄了特定無病原體（SPF）和GF小鼠的24小時動態(tài)腦電圖(EEG)-肌電圖（EMG）。引人注目的是，腸道微生物群的缺失改變了光照和黑暗階段的睡眠-覺醒結構。與SPF小鼠相比，GF小鼠在12小時光照期的清醒時間減少，在12小時黑暗期的清醒時間增加。此外，GF小鼠在12小時黑暗階段的非快速眼動睡眠時間減少，而在12小時光明階段的快速眼動睡眠時間增加。這些發(fā)現(xiàn)表明，在生理條件下，腸道微生物群是維持非快速眼動睡眠所必需的。
為了確定參與腸道微生物介導的睡眠相關行為改變的特定代謝物，作者對SPF、GF和SD組小鼠的糞便內容物和下丘腦組織樣本進行了靶向代謝組學研究。SPF小鼠SD后糞便內容物和下丘腦組織中的39種代謝物和61種代謝物分別表現(xiàn)出差異調節(jié)。因此，作者確定了腸道微生物群產生的代謝物可能與睡眠調節(jié)有關。排除SD后GF小鼠糞便含量和下丘腦代謝物的差異變化，SPF和SPF-SD小鼠之間只有三種潛在代謝物表現(xiàn)出差異變化：丁酸鹽、苯乙酸和10-十七烯酸的順式異構體。具體來說，在SD后，SPF小鼠的糞便含量和下丘腦組織中只有丁酸鹽下降，而GF小鼠的這種下降被明顯阻斷。三丁酸甘油酯給藥后清醒度顯著降低。清醒度降低的同時，非快速眼動睡眠顯著增加。總體而言，作者發(fā)現(xiàn)微生物組衍生的丁酸鹽可以促進小鼠睡眠。
丁酸鹽前體三丁酸酯降低下丘腦外側食欲素神經元的激活
為了進一步篩選參與丁酸鹽介導的睡眠行為的下丘腦特定腦區(qū)，作者在小鼠中進行了Fos表達圖譜來檢測三丁酸酯給藥后的神經活動。作者的研究結果顯示，與生理鹽水對照組相比，三丁酸甘油酯處理的小鼠LH中的Fos信號減少。三丁酸甘油酯可以抑制LH的神經活動，表明LH可能是調節(jié)微生物代謝物與睡眠之間相互作用的潛在中樞。與生理鹽水對照組相比，三丁酸甘油酯處理小鼠激活的食欲素a神經元數(shù)量顯著減少。兩組間MCH神經元中Fos的表達無顯著差異。 失眠小鼠腸道菌群組成和微生物丁酸鹽代謝發(fā)生改變
上述研究結果表明，腸道微生物群的缺失可以通過代謝途徑影響睡眠行為。接下來，作者試圖確定失眠小鼠是否表現(xiàn)出腸道微生物群組成紊亂和微生物丁酸鹽代謝受損。作者的研究結果顯示，與健康對照組相比，失眠小鼠的微生物群α多樣性（Chao1指數(shù)、Simpson指數(shù)、Shannon指數(shù)）較低。根據之前的研究，作者觀察到樣品中丁酸酯的豐度。與對照組中只有一種丁酸鹽減少相比，失眠小鼠中有39種丁酸鹽顯著減少，這表明失眠小鼠腸道中產生丁酸鹽的微生物群減少。對配對微生物組- PSG數(shù)據集的相關性分析顯示，19種丁酸鹽與PSG顯著相關。與健康對照組相比，失眠小鼠血清丁酸鹽水平顯著降低。這些結果表明，腸道微生物組和丁酸代謝組紊亂與失眠密切相關。
從失眠癥小鼠那里獲得微生物群的無菌小鼠表現(xiàn)出睡眠障礙，通過補充丁酸鹽可以恢復
為了闡明腸道微生物改變與睡眠障礙之間的因果關系，作者將健康對照組和失眠小鼠供體的糞便微生物群移植到GF小鼠身上。結果顯示，與FMT_HE小鼠相比，F(xiàn)MT_IN小鼠在12小時光照期的清醒度增加，在12小時光照期的NREM睡眠時間減少。12h暗相各階段未見明顯變化。總的來說，這些發(fā)現(xiàn)表明，來自失眠小鼠的微生物群的定植足以誘導類似失眠的行為。考慮到fmt受體小鼠中丁酸鹽水平較低，作者假設腸道中的這種代謝物可能在恢復失眠樣行為中發(fā)揮作用。通過對FMT_IN小鼠口服丁酸鈉3周，作者發(fā)現(xiàn)丁酸鈉改善了FMT_IN小鼠在12小時光照期的睡眠障礙表型。值得注意的是，全身丁酸鈉給藥導致12小時光照期清醒率顯著下降，非快速眼動睡眠率顯著增加。此外，腦電圖頻譜活動結果顯示，丁酸鈉在清醒狀態(tài)下降低了θ帶，增加了β帶功率。在非快速眼動睡眠期間，它也減少了δ波段，增加了θ波段的功率，同時在快速眼動睡眠期間減少了θ波段。這些結果表明，丁酸鈉可以逆轉小鼠的失眠樣行為。
睡眠與腸道菌群相互作用。然而，負責睡眠行為的腸道微生物-腦代謝軸的機制在很大程度上仍然未知。在這里，作者證明了腸道微生物群的缺失可以改變睡眠行為。睡眠剝奪降低了特定病原體小鼠糞便內容物和下丘腦中的丁酸鹽水平，但在無菌小鼠中沒有。微生物代謝物丁酸鹽可通過調節(jié)小鼠下丘腦外側區(qū)食欲素神經元的活性來促進睡眠。失眠小鼠血清丁酸水平較低，腸道微生物群中產生丁酸的物種缺乏。將失眠癥小鼠的腸道微生物群移植到無菌小鼠身上，會產生類似失眠的行為，并伴有血清丁酸鹽水平的下降?？诜∷狨タ删徑馐荏w小鼠的睡眠障礙。總的來說，這些發(fā)現(xiàn)揭示了微生物代謝途徑在調節(jié)失眠樣行為中的因果作用，為治療睡眠障礙提供了潛在的治療策略。對神經回路的研究已經證明了大腦整體活動在調節(jié)睡眠-覺醒行為方面的深遠意義。然而，外周腸道信號在睡眠調節(jié)中的作用不容忽視。目前的研究結果表明，腸道微生物群及其微生物代謝物丁酸鹽在維持最佳睡眠-覺醒平衡中起著至關重要的作用。作者發(fā)現(xiàn)腸道微生物群的消耗會減少夜間睡眠時間。令人驚訝的是，將失眠癥小鼠的腸道微生物群引入嚙齒動物體內會引起與失眠癥小鼠相似的睡眠障礙。此外，作者發(fā)現(xiàn)丁酸鹽，一種微生物衍生的代謝副產物，通過調節(jié)LH中的食欲素信號，在睡眠調節(jié)中作為關鍵的腸-腦軸信號傳感器發(fā)揮作用。腸道微生物群紊亂引起的腸道丁酸鹽生物合成中斷可能通過改變LH食欲素神經元的動態(tài)而導致睡眠障礙。重要的是，補充丁酸鹽減輕了由腸道微生物群破壞引起的睡眠障礙，突出了其作為緩解睡眠障礙的治療干預的潛在意義。
https:///10.1038/s41380-024-02867-0
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