人類腸道中大量的細(xì)菌——被認(rèn)為與慢性炎癥腸道疾病的發(fā)展有關(guān)，引發(fā)糖尿病，導(dǎo)致肥胖，甚至神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如多發(fā)性硬化癥和帕金森氏癥都可能有其原因，更不用說抑郁癥和孤獨(dú)癥了。據(jù)估計(jì)，每個(gè)人的消化道中大約有 100 萬億個(gè)細(xì)菌細(xì)胞，它們屬于幾千種。

自一項(xiàng)新技術(shù)——高通量測(cè)序——實(shí)現(xiàn)了快速精確地分析這些細(xì)菌，微生物組一直是 20 年來的研究重點(diǎn)。從那時(shí)起，有越來越多的發(fā)現(xiàn)表明，微生物組，有時(shí)也被稱為人類第二基因組，不僅對(duì)消化具有核心重要性，而且影響，如果不是控制，至少是大量的身體功能。免疫系統(tǒng)被特別頻繁地提到。

腸道微生物群已被證明能直接影響特定癌癥免疫療法的療效。特別是免疫檢查點(diǎn)抑制 (ICI) 治療和使用腫瘤特異性 CD8 + 細(xì)胞毒性 T 淋巴細(xì)胞 (CTL) 的過繼細(xì)胞治療會(huì)受到腸道微生物群組成的影響。最近，幾項(xiàng)研究表明，腸道微生物群的成員能夠增強(qiáng) PD-1 和 CTLA4 阻斷療法的抗腫瘤功效。Akkermansia muciniphila 和一些雙歧桿菌菌株已被證明可以調(diào)節(jié)抗腫瘤免疫反應(yīng)并改善 ICI 治療。此外，由 11 種人類細(xì)菌菌株組成的特定共生體在實(shí)驗(yàn)性皮下腫瘤模型 中引發(fā)了強(qiáng)大的 CD8 + T 細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫。這項(xiàng)研究表明，人類的低豐度共生的混合物能夠基本上增強(qiáng)小鼠 ICI 治療的療效。

關(guān)于可溶性微生物分子和代謝物在調(diào)節(jié)細(xì)胞癌癥免疫治療結(jié)果方面的治療潛力知之甚少。不過，越來越多新出現(xiàn)的研究數(shù)據(jù)表明，免疫細(xì)胞的活性可以通過微生物分子進(jìn)行調(diào)節(jié)。特定的共生細(xì)菌已被證明可以合成代謝物肌苷，從而提高 ICI 療法的功效。先前的研究已經(jīng)確定乙酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽是主要的微生物代謝物，屬于短鏈脂肪酸 (SCFA) 類。這些被證明可以促進(jìn) Tregs 的擴(kuò)增，但它們似乎也能改善效應(yīng) T 細(xì)胞的功能。 丁酸鹽與自身免疫過程和移植物抗宿主病的保護(hù)作用有關(guān)。此外，兩個(gè)研究報(bào)告突出了丁酸鹽在促進(jìn) CD8 + 細(xì)胞毒性效應(yīng)細(xì)胞在抗病毒和免疫記憶的潛在作用。

Würzburg 大學(xué)和馬爾堡大學(xué)的科學(xué)家現(xiàn)在首次成功地通過實(shí)驗(yàn)證明，細(xì)菌代謝物能夠增加某些免疫細(xì)胞的細(xì)胞毒性活性，從而對(duì)腫瘤治療的效率產(chǎn)生積極影響。理想情況下，微生物群中細(xì)菌種類的組成可以用來控制其對(duì)治療成功的影響。該研究團(tuán)隊(duì)在《自然通訊》雜志上發(fā)表了他們的研究結(jié)果。

一種細(xì)菌代謝物——短鏈脂肪酸戊酸 (SCFA) 和丁酸能通過代謝和表觀遺傳重編程增強(qiáng)細(xì)胞毒性 T 淋巴細(xì)胞 (CTL) 和嵌合抗原受體 (CAR) T 細(xì)胞的抗腫瘤活性。這種 SCFA 是一種罕見的細(xì)菌代謝物，由低豐度的共生體如 Megasphaera massiliensis 產(chǎn)生，可將其歸類為產(chǎn)生戊酸鹽的細(xì)菌物種。有趣的是，優(yōu)勢(shì)共生細(xì)菌不能產(chǎn)生戊酸。研究表明，用戊酸和丁酸對(duì) CTL 和 CAR T 細(xì)胞進(jìn)行體外處理可增加 mTOR 作為中央細(xì)胞代謝傳感器的功能，并抑制 I 類組蛋白脫乙酰酶活性。這種重編程導(dǎo)致 CD25、IFN-γ 和 TNF-α 等效應(yīng)分子的產(chǎn)生增加，并顯著增強(qiáng)了同源小鼠黑色素瘤和胰腺癌模型中抗原特異性 CTL 和靶向 ROR1 的 CAR T 細(xì)胞的抗腫瘤活性。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)揭示了可用于增強(qiáng)細(xì)胞抗腫瘤免疫的微生物分子。實(shí)驗(yàn)結(jié)果支持將戊酸和丁酸確定為兩種在細(xì)胞癌癥免疫治療中具有治療效用的 SCFA。

“我們能夠證明短鏈脂肪酸丁酸酯，特別是戊酸酯能夠增加 CD8 T 細(xì)胞的細(xì)胞毒性活性，”Maik Luu 簡(jiǎn)單介紹了目前發(fā)表的研究的中心結(jié)果。CD8 T 細(xì)胞有時(shí)也被稱為殺傷細(xì)胞。作為免疫系統(tǒng)的一部分，它們的任務(wù)就是殺死對(duì)機(jī)體有害的細(xì)胞。反過來，短鏈脂肪酸屬于腸道微生物群中最主要的代謝物。一方面，通過誘導(dǎo)能量代謝中樞調(diào)節(jié)因子，促進(jìn) T 細(xì)胞的代謝。另一方面，它們可以抑制特定的酶，這些酶調(diào)節(jié)遺傳物質(zhì)的可及性，從而抑制 T 細(xì)胞中的基因表達(dá)。在這樣做的過程中，它們誘發(fā)了表觀遺傳的變化。

“當(dāng)短鏈脂肪酸重新編碼 CD8 T 細(xì)胞時(shí)，其中一個(gè)結(jié)果是促炎分子和細(xì)胞毒性分子的產(chǎn)生增加?！?在實(shí)驗(yàn)中，戊酸脂肪酸的治療提高了腫瘤特異性 T 細(xì)胞對(duì)抗實(shí)體腫瘤模型的能力。“當(dāng)我們用所謂的 CAR-T 細(xì)胞對(duì)抗腫瘤細(xì)胞時(shí)，我們能夠觀察到同樣的效果?！盋AR-T 細(xì)胞被寫成 “嵌合抗原受體 T 細(xì)胞”。雖然正常的 T 細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞大多是 “盲” 的，但 CAR - T 細(xì)胞能夠識(shí)別腫瘤表面的特定靶標(biāo)抗原，并通過基因修飾摧毀癌細(xì)胞。Michael Hudecek 是 CAR-T 細(xì)胞研究領(lǐng)域的領(lǐng)先專家之一。

通過微生物組的組成進(jìn)行靶向控制

Maik Luu 說:“這些結(jié)果是一個(gè)例子，說明了腸道細(xì)菌的代謝物如何改變我們細(xì)胞的代謝和基因調(diào)控，從而積極影響腫瘤治療的效率。” 特別是，使用 CAR-T 細(xì)胞來對(duì)抗實(shí)體腫瘤可以從中受益。

到目前為止，在這些病例中 CAR-T 治療遠(yuǎn)不如血液學(xué)腫瘤 (如白血病) 的治療有效。科學(xué)家希望，如果 CAR-T 細(xì)胞在應(yīng)用于患者之前先用戊酸或其他短鏈脂肪酸進(jìn)行治療，這種情況可能會(huì)改變。這種效果可以通過細(xì)菌在腸道內(nèi)的定植來加以利用——特別是腸道菌群中必不可少的戊酸酯的產(chǎn)生者: Megasphaera massiliensis。

臨床應(yīng)用還有很長(zhǎng)的路要走

    然而，在這些新發(fā)現(xiàn)為癌癥患者帶來新的治療方法之前，還有很長(zhǎng)的路要走。在下一步，研究團(tuán)隊(duì)將初步擴(kuò)大所研究的腫瘤疾病的范圍，除了其他實(shí)體腫瘤外，還將研究血液腫瘤疾病，如多發(fā)性骨髓瘤。此外，他們還希望更深入地研究短鏈脂肪酸的功能，以確定靶向基因修飾的起點(diǎn)。