【原】Nat Commun丨記憶隨時(shí)間變化的神經(jīng)基礎(chǔ)

腦聲常談 2024-12-13 發(fā)布于上海

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2024年12日9日，日本理化學(xué)研究所腦科學(xué)中心ThomasJ.McHugh團(tuán)隊(duì)在Nature communications發(fā)表“Multi-regional control of amygdalar dynamics reliably reflects fear memory age”，揭示了記憶隨時(shí)間變化的神經(jīng)基礎(chǔ)，這項(xiàng)研究加深了對(duì)記憶如何隨時(shí)間變化以及不同腦區(qū)如何協(xié)作處理不同類(lèi)型記憶的理解。

基底外側(cè)杏仁核（BLA）對(duì)于恐懼記憶的編碼和表達(dá)至關(guān)重要，然而，大腦中分布式環(huán)路如何動(dòng)態(tài)影響該區(qū)域的神經(jīng)活動(dòng)以促進(jìn)不同時(shí)效恐懼記憶的表達(dá)，這一點(diǎn)仍有待探索。通過(guò)對(duì)雄性小鼠進(jìn)行縱向多腦區(qū)電生理記錄發(fā)現(xiàn)，遠(yuǎn)程情境恐懼記憶的提取伴隨著較弱但更具節(jié)律性的BLAγ活動(dòng)，這種活動(dòng)被海馬CA1區(qū)和前扣帶回皮質(zhì)（ACC）的theta振蕩遠(yuǎn)程夾帶。利用從這三個(gè)區(qū)域提取的振蕩特征以及利用原始局部場(chǎng)電位進(jìn)行的Transformer計(jì)算建模，主要基于BLAγ和CA1theta準(zhǔn)確地將遠(yuǎn)期記憶與近期記憶提取區(qū)分開(kāi)。這些結(jié)果以無(wú)偏差的方式表明，BLA活動(dòng)的多區(qū)域控制是記憶時(shí)效依賴(lài)性提取機(jī)制的可靠神經(jīng)特征。通過(guò)研究大腦多個(gè)區(qū)域如何共同調(diào)控BLA的神經(jīng)活動(dòng)模式，可以準(zhǔn)確地判斷恐懼記憶的新舊程度。

圖一在最近記憶回憶期間，BLA的γ活動(dòng)增強(qiáng)

為了探究基BLA中的神經(jīng)活動(dòng)及其與不同記憶時(shí)效相關(guān)的遠(yuǎn)端區(qū)域的夾帶作用，在自由活動(dòng)的小鼠體內(nèi)植入了一個(gè)微驅(qū)動(dòng)器，其電極靶向BLA、海馬CA1區(qū)和ACC。小鼠術(shù)后恢復(fù)后，被置于恐懼條件化箱中，并在基線(xiàn)階段記錄神經(jīng)活動(dòng)。不久之后，小鼠在同一箱內(nèi)接受電擊恐懼條件化訓(xùn)練，從而形成持久的情境恐懼記憶。在條件化訓(xùn)練后的1天（近期回憶）和25 - 27天（遠(yuǎn)期回憶），小鼠被放回同一箱內(nèi)，在記錄神經(jīng)活動(dòng)的同時(shí)，通過(guò)僵直水平評(píng)估記憶。已有研究表明，跨區(qū)域的振蕩神經(jīng)活動(dòng)和同步性，特別是在theta和γ頻率范圍，在認(rèn)知行為的各個(gè)方面起著關(guān)鍵作用。為了探究近期和遠(yuǎn)期回憶期間BLA中的潛在活動(dòng)差異，檢測(cè)了兩次回憶階段BLA中局部場(chǎng)電位（LFP）的振蕩功率（功率譜密度；PSD）。BLA功率的時(shí)間進(jìn)程在慢γ范圍（30 - 50Hz）呈現(xiàn)間歇性的瞬時(shí)峰值，特別是在僵直開(kāi)始前不久的非僵直期間。與此一致，在所有階段的非僵直期間，動(dòng)物間平均BLA功率在該頻率范圍顯示出明顯的峰值。此外，在僵直期間也觀察到了類(lèi)似的峰值。在非僵直期間，近期回憶階段的慢γ功率與基線(xiàn)和遠(yuǎn)期回憶階段相比顯著更高，這表明增強(qiáng)的慢γ活動(dòng)與學(xué)習(xí)后過(guò)程特定相關(guān)且僅在這個(gè)早期時(shí)間點(diǎn)選擇性出現(xiàn)。即使排除運(yùn)動(dòng)的影響，近期回憶階段慢γ功率的增加仍然明顯，這表明它不是由運(yùn)動(dòng)活動(dòng)差異引起的。同樣，在僵直期間，近期回憶階段的慢γ功率也比遠(yuǎn)期回憶階段更高，這表明它參與了恐懼表達(dá)本身。相比之下，在非僵直和僵直期間的theta頻率（6 - 12Hz）活動(dòng)在各階段均保持不變，這表明慢γ范圍變化的特異性。這些結(jié)果表明，BLA中增強(qiáng)的慢γ活動(dòng)與近期時(shí)間點(diǎn)特有的回憶機(jī)制相關(guān)，可能反映了近期回憶期間BLA中神經(jīng)元群體的活動(dòng)變化。

圖二在遠(yuǎn)程回憶過(guò)程中，BLA區(qū)域的γ活動(dòng)被theta節(jié)律同步

在遠(yuǎn)期回憶過(guò)程中，多個(gè)區(qū)域的theta活動(dòng)對(duì)BLAγ活動(dòng)的夾帶作用增強(qiáng)。已知γ活動(dòng)的幅度會(huì)受不同區(qū)域theta振蕩相位的調(diào)節(jié)，而且這種theta-γ相位-幅度耦合（PAC）在與恐懼記憶相關(guān)的BLA中也已被觀察到。為了檢驗(yàn)近期回憶期間γ活動(dòng)的增加是否與theta -γ耦合的改變有關(guān)，計(jì)算了近期和遠(yuǎn)期記憶回憶期間BLA中局部場(chǎng)電位的PAC。通過(guò)調(diào)制指數(shù)來(lái)量化的PAC強(qiáng)度，在非僵直期的theta相位和慢γ幅度之間是最大的，這表明在這些時(shí)段內(nèi)，theta到慢γ的耦合占主導(dǎo)地位。相反，在僵直期，相位-幅度耦合的峰值轉(zhuǎn)移到了2 - 6Hz范圍，這意味著在非僵直期和僵直期，跨頻耦合控制BLA慢γ有著不同的模式。接著研究了不同階段中theta到慢γ調(diào)制的變化情況。與慢γ活動(dòng)的功率變化類(lèi)似，在非僵直期，從基線(xiàn)階段到近期回憶階段，theta到慢γ的PAC有所增加。然而，盡管慢γ功率總體上有所下降，但在遠(yuǎn)期回憶期間，theta到慢γ的PAC卻出現(xiàn)了更為明顯的大幅增加。這些結(jié)果表明，γ活動(dòng)相對(duì)于theta的時(shí)間關(guān)系，而非其強(qiáng)度，或許最能反映遠(yuǎn)期回憶過(guò)程。在僵直期，從近期回憶到遠(yuǎn)期回憶階段，theta到慢γ的PAC以及2 - 6Hz到慢γ的PAC并未增加。在非僵直期暴露于回憶線(xiàn)索時(shí)，BLAγ受theta夾帶的相位控制（而非在僵直期本身），或許可以區(qū)分遠(yuǎn)期回憶和近期回憶，這與之前在非僵直期特別觀察到的遠(yuǎn)期回憶期間海馬CA1區(qū)和ACC之間theta同步性增強(qiáng)的情況一致。為了探究CA1區(qū)和ACC中的theta活動(dòng)如何與BLAγ活動(dòng)相聯(lián)系，檢測(cè)了CA1區(qū)相位與BLA幅度之間以及ACC相位與BLA幅度之間的跨頻耦合情況。與BLA內(nèi)部的調(diào)制情況類(lèi)似，這兩個(gè)區(qū)域?qū)Φ腜AC在非僵直期于theta相位和慢γ幅度處達(dá)到峰值，在僵直期則在2 - 6Hz相位和慢γ幅度處達(dá)到峰值，這意味著區(qū)域內(nèi)和跨區(qū)域有著相同的調(diào)制模式。同樣地，在非僵直期，對(duì)于這兩個(gè)區(qū)域?qū)Χ裕h(yuǎn)期回憶階段的theta到慢γ的PAC比近期回憶階段更高，而且這同樣不受運(yùn)動(dòng)的影響。相反，在遠(yuǎn)期回憶階段的僵直期，無(wú)論是theta還是2-6Hz到慢γ的PAC都沒(méi)有增加。這些數(shù)據(jù)表明，遠(yuǎn)期回憶可能受到BLAγ活動(dòng)的多區(qū)域相位控制的支持，而近期回憶更好地反映在γ強(qiáng)度上，且不受遠(yuǎn)端控制的影響，由BLAγ活動(dòng)介導(dǎo)的回憶機(jī)制存在差異。

圖三 BLAγ活動(dòng)強(qiáng)度及其多區(qū)域theta相位控制對(duì)近期和遠(yuǎn)期回憶中僵直發(fā)作的預(yù)測(cè)存在差異

為了探究BLAγ活動(dòng)變化的時(shí)間及其跨頻調(diào)制與記憶回憶發(fā)生時(shí)間之間的關(guān)聯(lián)，圍繞僵直發(fā)作時(shí)刻對(duì)這些局部場(chǎng)電位指標(biāo)進(jìn)行了分析。BLA中的慢γ功率僅在近期回憶階段，在僵直發(fā)作前2秒的窗口內(nèi)呈現(xiàn)出局部峰值，且該峰值顯著高于所有非僵直時(shí)段的慢γ功率平均值。另一方面，就BLA中的theta到PAC而言，在近期回憶和遠(yuǎn)期回憶階段其在僵直發(fā)作前2秒的窗口內(nèi)均呈現(xiàn)出顯著高于非僵直期平均值的局部峰值，然而，由海馬CA1區(qū)和ACC的theta對(duì)BLA慢γ的PAC僅在遠(yuǎn)期回憶階段，在同一窗口內(nèi)呈現(xiàn)出顯著的局部峰值。這些結(jié)果表明，BLAγ及其跨區(qū)域的theta相位控制分別在近期回憶和遠(yuǎn)期回憶的短時(shí)間尺度上預(yù)測(cè)僵直發(fā)作，即這些局部場(chǎng)電位現(xiàn)象在每個(gè)記憶時(shí)效階段都與回憶過(guò)程本身相關(guān)聯(lián)。

綜上所述，本研究提供了對(duì)BLA及其相關(guān)遠(yuǎn)端區(qū)域中可靠的神經(jīng)活動(dòng)模式的更全面理解，這些模式特征化了恐懼記憶的年齡。多區(qū)域振蕩動(dòng)力學(xué)被確定為區(qū)分近期記憶與遠(yuǎn)期記憶的主要特征，尤其是通過(guò)一個(gè)非特征偏倚的Transformer模型揭示了這些特征。該模型展示了分散在不同腦區(qū)中的記憶年齡的編碼模式。

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