看過(guò)《神探夏洛克》的觀眾們想必會(huì)對(duì)其中“記憶宮殿”的技能心馳神往，然而一向以毀滅小清新為己任的科學(xué)家們卻對(duì)此又不得不再潑一次冷水——記憶，很多時(shí)候也并非如此可靠。去年，《科學(xué)》發(fā)表了麻省理工學(xué)院的神經(jīng)生物學(xué)教授利根川進(jìn)（Tonegawa Susumu）團(tuán)隊(duì)利用光遺傳方法給小鼠大腦中植入虛假記憶的研究，而今年，利根川進(jìn)及其團(tuán)隊(duì)又進(jìn)一步闡釋了小鼠記憶是如何被人為改寫的，其結(jié)果發(fā)表在《自然》雜志上。

 “記憶是多元性的。哪怕再簡(jiǎn)單的記憶，都是由不同的成分組成的，比如相關(guān)的環(huán)境，時(shí)間，事件，以及當(dāng)時(shí)的情緒等等。小鼠雖然不像人那么聰明，但也懂得趨利避害的道理，這是我們定義的，廣義的情緒基礎(chǔ)?！闭撐淖髡?，霍華德·休斯醫(yī)學(xué)研究所的劉旭博士向果殼網(wǎng)介紹說(shuō)，“就像人有七情六欲一樣，某個(gè)特定記憶也可能觸發(fā)小鼠正面或負(fù)面的情緒，從而驅(qū)動(dòng)不同的行為反應(yīng)。這種和某個(gè)記憶相聯(lián)系的正面或負(fù)面的情緒，我們稱之為‘記憶價(jià)’（the valence of memory）?！?/p>

在之前的研究中，研究者首先建立了一種轉(zhuǎn)基因小鼠，這種小鼠在被飼喂多西環(huán)素（Dox）時(shí)，體內(nèi)的光敏感通道不表達(dá)，而一旦停止飼喂多西環(huán)素，其體內(nèi)活躍的神經(jīng)元就會(huì)表達(dá)光敏感通道，這個(gè)過(guò)程稱為“標(biāo)記”。被標(biāo)記了的、帶有光敏感通道的神經(jīng)元在接收到藍(lán)光脈沖時(shí)就會(huì)再度激活。

這次研究將小鼠分為兩組，分別標(biāo)記背側(cè)齒狀回（dorsal dentate gyrus, DG）與杏仁核基底外側(cè)復(fù)合體（basolateral complex of the amygdale，BLA）中的相關(guān)神經(jīng)元?！斑@兩個(gè)區(qū)域是目前研究學(xué)習(xí)和記憶最集中的腦區(qū)。雖然對(duì)于記憶的形成，這兩個(gè)區(qū)域都有舉足輕重的作用，但在一個(gè)記憶形成過(guò)程中，它們卻各司其職，不可互相取代。” 劉旭解釋說(shuō)，這樣的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)有助于科學(xué)家分別了解這兩個(gè)腦區(qū)在記憶形成過(guò)程中所發(fā)揮的不同作用。

利用這種方法，研究者讓小鼠將一間無(wú)害的房間（中性刺激）與電擊（有害刺激）聯(lián)系了起來(lái)，使小鼠對(duì)這間無(wú)害的房間產(chǎn)生了厭惡——在此過(guò)程中，小鼠的記憶價(jià)被人為修改了。那么，如果利用同樣的方法讓小鼠將一種有害或有利刺激與多種刺激聯(lián)系起來(lái)會(huì)怎么樣呢？這一次，劉旭和同事們更改了實(shí)驗(yàn)方案。

實(shí)驗(yàn)流程示意圖。圖片來(lái)源：Collective Next and Roger Redondo

以有害刺激為例：在實(shí)驗(yàn)前一天，小鼠被停止飼喂多西環(huán)素，光敏感通道蛋白得以在體內(nèi)表達(dá)。第一天，實(shí)驗(yàn)用的雄性小鼠被安排接受足部電擊。遭受飛來(lái)橫禍的小鼠自然心里怕怕，產(chǎn)生帶有恐懼情緒的記憶。研究者當(dāng)即借助光敏感通道蛋白對(duì)形成這種恐懼記憶的神經(jīng)元進(jìn)行標(biāo)記。

實(shí)驗(yàn)后，小鼠再次被飼喂多西環(huán)素，以免光敏感通道蛋白在之后的實(shí)驗(yàn)中被表達(dá)。第三天的時(shí)候，小鼠會(huì)被安排到一間特殊的房間，它們可以通過(guò)墻上的標(biāo)記將房間區(qū)分出若干個(gè)區(qū)域，其中的一個(gè)區(qū)域會(huì)被研究者指定為目標(biāo)區(qū)域。一旦小鼠在測(cè)試時(shí)間內(nèi)踏入目標(biāo)區(qū)域，研究者就會(huì)利用藍(lán)光脈沖激活被標(biāo)記的神經(jīng)元，從而“勾起”小鼠被電擊的負(fù)面回憶，對(duì)其進(jìn)行“盜夢(mèng)”——小鼠會(huì)產(chǎn)生一個(gè)虛假記憶，誤以為自己在目標(biāo)區(qū)域遭受過(guò)電擊?！拔覀兇_實(shí)改變了這個(gè)原有的記憶而賦予了它完全不同的意義?！眲⑿裾f(shuō)。在虛假記憶的驅(qū)使下，實(shí)驗(yàn)組的大部分小鼠都對(duì)目標(biāo)區(qū)域表現(xiàn)出了厭惡。

頭三天兩次驚魂不定的小鼠，在第五天終于迎來(lái)快樂時(shí)光——在第三項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中，小鼠被安排與幾只雌鼠共處一室。不過(guò)在這甜蜜的時(shí)刻，“不解風(fēng)情”的研究人員也還是打開了藍(lán)光脈沖，以激活那些被標(biāo)記的、與恐懼記憶聯(lián)系起來(lái)的神經(jīng)元，這樣，小鼠的記憶價(jià)就可能會(huì)再一次被修改。兩天后，小鼠會(huì)再次進(jìn)入第三天的那個(gè)特殊房間。第五天的時(shí)候，小鼠的記憶受到了二次扭曲，當(dāng)再次進(jìn)入這個(gè)既曾有美人相伴，又在印象中慘遭電擊的目標(biāo)區(qū)域，小鼠們會(huì)有什么表現(xiàn)？

有趣的是，在第七天的時(shí)候，標(biāo)記DG的小鼠會(huì)轉(zhuǎn)而對(duì)目標(biāo)區(qū)域產(chǎn)生偏好，而標(biāo)記BLA或陰性對(duì)照組的小鼠則依然會(huì)像第三天一樣對(duì)目標(biāo)區(qū)域表現(xiàn)出厭惡。 “DG以及其所屬的海馬區(qū)，我們認(rèn)為負(fù)責(zé)編碼記憶的‘事實(shí)’部分，比如環(huán)境，事物等等；而BLA以及其所屬的杏仁核，則側(cè)重于記憶的‘情緒’部分?！眲⑿裰赋觯骸霸谖覀兊膶?shí)驗(yàn)中，我們可以改變與DG特定細(xì)胞群相聯(lián)系的情緒，卻不能改變與BLA特定細(xì)胞群相聯(lián)系的情緒。這是因?yàn)榍罢弑旧聿痪幋a情緒的正負(fù)值，因此可以將同一環(huán)境與不同的情緒關(guān)聯(lián)，而后者本身編碼情緒的正負(fù)值，特定的細(xì)胞本身就帶有正或負(fù)的情緒屬性，不容易逆轉(zhuǎn)?！?/p>

BLA所在的杏仁核負(fù)責(zé)產(chǎn)生恐懼或快感等帶情緒的記憶，而DG所在的海馬則可以將不同的記憶關(guān)聯(lián)起來(lái)，從而賦予不同的記憶以不同的價(jià)。圖片來(lái)源： Redondo et al.

為了進(jìn)一步檢測(cè)小鼠的記憶是否確實(shí)受到了扭曲，在實(shí)驗(yàn)的第九天，研究者檢測(cè)了在沒有藍(lán)光脈沖刺激下，小鼠對(duì)足部電擊所表現(xiàn)出的反應(yīng)。實(shí)驗(yàn)表明，在第九天小鼠又一次遭受足部電擊的時(shí)候，標(biāo)記DG的小鼠因恐懼而僵住的時(shí)間會(huì)比第三天時(shí)更短，而相對(duì)的標(biāo)記BLA的小鼠則反而僵住得更長(zhǎng)。不僅如此，標(biāo)記DG的小鼠在沒有僵住的時(shí)候，會(huì)比標(biāo)記BLA的小鼠或陰性對(duì)照組表現(xiàn)出更多的嗅探行為——這種行為是小鼠與異性相處的時(shí)經(jīng)常表現(xiàn)出的行為特征。由于在這個(gè)檢測(cè)中，小鼠沒有受到任何藍(lán)光刺激，故而驅(qū)使其做出這些行為的就只有它本身的記憶。這意味著，經(jīng)過(guò)與雌性小鼠相處的實(shí)驗(yàn)后，標(biāo)記DG的小鼠先前遭受足部電擊的記憶不但被弱化了，而且與雌性小鼠相處的愉快經(jīng)歷也被寫入了這段記憶中。而相對(duì)的，標(biāo)記BLA的小鼠的記憶則沒有受到篡改。

這項(xiàng)研究展現(xiàn)了一種新的神經(jīng)科學(xué)研究方法，并揭示了在記憶形成過(guò)程中不同腦區(qū)之間的功能關(guān)系?！靶∈蠛腿祟愒诟鞣N層面都具有巨大的相似性，因此我們可以借助小鼠為模型，進(jìn)行深度的研究，以此推測(cè)人類記憶的機(jī)制?！眲⑿裾f(shuō)。至于下一步的工作，劉旭透露說(shuō)：“我們可以研究為什么BLA特定細(xì)胞只能固定的產(chǎn)生正面或者負(fù)面的情緒。另外，我們也在以小鼠模型探索通過(guò)激活正面記憶來(lái)緩解抑郁癥的行為表現(xiàn)等等?！保ň庉嫞篊alo）

參考文獻(xiàn)：

1. Redondo RL, Kim J, Arons AL, Ramirez S, Liu X, Tonegawa S. Bidirectional switch of the valence associated with a hippocampal contextual memory engram. Nature. （2014）. doi: 10.1038/nature13725.

文章題圖：comicvine.com