自主神經(jīng)系統(tǒng)；房性心律失常；室性心律失常；干預(yù)措施

韓曉燕，尤楊. 自主神經(jīng)調(diào)節(jié)在心律失常中的作用研究進(jìn)展［J］. 實(shí)用心電學(xué)雜志, 2024, 33(5): 529-533，539.

DOI: 10.13308/j.issn.2095-9354.2024.05.022.

      自主神經(jīng)系統(tǒng)（autonomic nervous system，ANS）對(duì)心臟興奮性的調(diào)控會(huì)引起生理、心理和病理性應(yīng)激的微妙變化，被稱為“心臟中的小腦”。ANS的兩個(gè)分支，即交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)，在抗心律失常和促心律失常中具有重要調(diào)節(jié)作用，只有兩者處于平衡狀態(tài)，才能維持正常的心臟節(jié)律。越來(lái)越多的證據(jù)表明，ANS調(diào)節(jié)作為心律失常的治療策略是安全有效的。本文綜述ANS調(diào)節(jié)在心律失常中的作用相關(guān)研究進(jìn)展，進(jìn)而引起人們對(duì)ANS調(diào)節(jié)作為心律失常治療方案的關(guān)注，為心律失常的治療提供新的思路和方法。

心臟中的ANS

      MANOLIS等和ARMOUR等通過(guò)相關(guān)實(shí)驗(yàn)提出了一個(gè)相互關(guān)聯(lián)的心臟-神經(jīng)的三級(jí)層次結(jié)構(gòu)，揭示了心臟的神經(jīng)調(diào)節(jié)涉及腦、脊髓以及外源性和內(nèi)源性心臟神經(jīng)系統(tǒng)中多個(gè)水平的調(diào)控。內(nèi)源性心臟神經(jīng)系統(tǒng)是一個(gè)調(diào)節(jié)心血管活動(dòng)的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，該網(wǎng)絡(luò)中的神經(jīng)信號(hào)在神經(jīng)節(jié)叢中進(jìn)行整合和處理；神經(jīng)節(jié)叢包含數(shù)百至數(shù)千個(gè)自主神經(jīng)元，通常位于心外膜脂肪墊中。內(nèi)源性心臟神經(jīng)系統(tǒng)不是簡(jiǎn)單的中繼站,其可獨(dú)立于高級(jí)自主神經(jīng)中樞直接調(diào)節(jié)心臟功能。在缺血、高血壓等疾病狀態(tài)下，正常的心臟反射被破壞，交感神經(jīng)傳導(dǎo)增強(qiáng)而副交感神經(jīng)傳導(dǎo)減弱，會(huì)導(dǎo)致病理性心臟肥大和纖維化，并可能引發(fā)心律失常。

      除了心臟和大腦之間基本的神經(jīng)通路外，還有一些非神經(jīng)傳導(dǎo)通路可以調(diào)節(jié)自主神經(jīng)張力。細(xì)胞外囊泡可以介導(dǎo)蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、核苷酸和代謝物從一個(gè)器官轉(zhuǎn)移到另一個(gè)器官，從而改變神經(jīng)元回路的生理機(jī)能，可能在內(nèi)臟器官和ANS之間的串?dāng)_中發(fā)揮重要作用。

ANS在心律失常中的作用

2.1  房性心律失常

      心房顫動(dòng)（簡(jiǎn)稱房顫）是最常見(jiàn)的心律失常之一，也是腦卒中的主要原因。ANS激活可誘發(fā)顯著和異質(zhì)性的心房電生理學(xué)的變化，在房顫誘發(fā)中起著重要作用。減少自主神經(jīng)支配或活化的方法已被證明可以降低房性心律失常的發(fā)生率，表明自主神經(jīng)調(diào)控可能有助于預(yù)防房顫的發(fā)生。肺靜脈與左心房交界處被證實(shí)是房顫發(fā)生的病灶，含有緊密分布的腎上腺素能神經(jīng)和膽堿能神經(jīng)，受豐富的自主神經(jīng)支配，是心房神經(jīng)節(jié)叢分布的主要位置。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，房顫發(fā)病之前往往會(huì)出現(xiàn)內(nèi)源性心臟神經(jīng)活動(dòng)的增加，且通過(guò)刺激神經(jīng)節(jié)叢可引發(fā)持續(xù)性房顫。然而針對(duì)神經(jīng)節(jié)叢消融治療房顫的效果存在爭(zhēng)議，許多實(shí)驗(yàn)結(jié)果相互矛盾。目前在ANS調(diào)節(jié)心房電沖動(dòng)傳導(dǎo)方面仍存在巨大的爭(zhēng)議。

2.2  室性心律失常

      交感神經(jīng)系統(tǒng)在室性心動(dòng)過(guò)速、心室顫動(dòng)的發(fā)生中起著關(guān)鍵作用。對(duì)貓和犬缺血模型進(jìn)行的研究表明，交感神經(jīng)刺激通過(guò)縮短動(dòng)作電位時(shí)程、增加復(fù)極化的分散性、引起早期后除極和延遲后除極，為室性心律失常發(fā)生提供了電生理基質(zhì)和觸發(fā)因素。在大多數(shù)心血管疾病患者中，副交感神經(jīng)張力的增加與室性心律失常和心源性猝死的發(fā)生率降低有關(guān)。近年來(lái)，以增加副交感神經(jīng)張力和抑制交感神經(jīng)張力為目標(biāo)的自主神經(jīng)調(diào)節(jié)，已成為室性心律失常的一種新興治療措施。但在某些遺傳性心律失常綜合征（如Brugada綜合征）中，高副交感神經(jīng)張力也可導(dǎo)致室性心律失常的發(fā)生。因此，只有更好地了解交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)刺激對(duì)心室肌細(xì)胞的促心律失常和抗心律失常作用的機(jī)制，才可能制定出更加完善的治療策略。

ANS調(diào)節(jié)的干預(yù)措施

3.1  心臟去交感神經(jīng)術(shù)

      心臟去交感神經(jīng)術(shù)一般是指通過(guò)移除或阻斷外在交感神經(jīng)（通常是星狀神經(jīng)節(jié)或其周?chē)慕桓猩窠?jīng)）來(lái)對(duì)心臟進(jìn)行充分的交感神經(jīng)阻斷。該手術(shù)通過(guò)切除星狀神經(jīng)節(jié)的下半部分及其下方的幾個(gè)神經(jīng)節(jié)，干擾去甲腎上腺素的釋放，從而降低心臟交感神經(jīng)活性。單側(cè)心臟去交感神經(jīng)術(shù)更多地用于遺傳性心律失常綜合征，而雙側(cè)心臟去交感神經(jīng)術(shù)可能是結(jié)構(gòu)性心臟病的首選治療方法。SCHWARTZ等報(bào)道，左側(cè)心臟去交感神經(jīng)術(shù)后高危長(zhǎng)QT間期綜合征患者的心搏驟停和暈厥發(fā)生率顯著降低。多項(xiàng)研究表明，結(jié)構(gòu)性心臟病和難治性心律失常患者接受心臟去交感神經(jīng)術(shù)治療可能有顯著的獲益。

3.2  腎去神經(jīng)術(shù)

      腎去神經(jīng)術(shù)是一種微創(chuàng)介入療法，通過(guò)消融腎神經(jīng)叢中的交感神經(jīng)纖維，抑制交感神經(jīng)的活動(dòng)。腎去神經(jīng)術(shù)可使體內(nèi)去甲腎上腺素溢出減少42%，傳出的肌肉交感神經(jīng)活動(dòng)減少66%。HERADIEN等的研究結(jié)果表明，腎去神經(jīng)術(shù)的抗心律失常作用可能與血壓的改善無(wú)關(guān)，具體機(jī)制目前尚不清楚，但認(rèn)為ANS調(diào)節(jié)起著核心作用。有研究報(bào)道，腎去神經(jīng)術(shù)可能通過(guò)引起星狀神經(jīng)節(jié)重塑來(lái)抑制其神經(jīng)活動(dòng)，從而起到治療心律失常的作用。就對(duì)常規(guī)治療無(wú)效的結(jié)構(gòu)性心臟病和難治性室性心律失常的高危患者來(lái)說(shuō)，腎去神經(jīng)術(shù)可能是一種安全有效的治療方法。然而腎去神經(jīng)術(shù)術(shù)后存在神經(jīng)再支配現(xiàn)象，可能導(dǎo)致治療的失敗。

3.3  迷走神經(jīng)刺激

      迷走神經(jīng)刺激對(duì)心房和心室肌細(xì)胞的促心律失常和抗心律失常作用與其強(qiáng)度、頻率和持續(xù)時(shí)間有關(guān)。許多試驗(yàn)結(jié)果顯示，與高水平迷走神經(jīng)刺激相比，低水平迷走神經(jīng)刺激的抗心律失常效果顯著，不良反應(yīng)少。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ秃托呐K手術(shù)術(shù)后患者，低水平迷走神經(jīng)刺激已被證明可以抑制房顫，其機(jī)制可能是通過(guò)發(fā)揮抗膽堿能、抗腎上腺素能及抗炎作用來(lái)抑制房性心律失常的發(fā)生。迷走神經(jīng)刺激也被用于治療室性心律失常。在一些動(dòng)物模型中，迷走神經(jīng)刺激被證明可以減少心肌梗死后室性心律失常的發(fā)生，所涉及的抗心律失常機(jī)制與降低心室復(fù)極化的異質(zhì)性和穩(wěn)定梗死邊界區(qū)電生理活動(dòng)有關(guān)。低水平耳屏刺激作為一種非侵入性的治療方法，其抗心律失常作用與低水平迷走神經(jīng)刺激相似。

3.4  壓力感受器激活療法

      壓力感受器激活療法通過(guò)植入類似于心臟起搏器的裝置來(lái)刺激頸動(dòng)脈竇附近的壓力感受器，抑制交感神經(jīng)活動(dòng)，增加副交感神經(jīng)活動(dòng)，從而恢復(fù)ANS的平衡。LIAO等發(fā)現(xiàn)低水平壓力感受器激活療法在不影響血壓和心率的情況下，可能通過(guò)調(diào)節(jié)ANS來(lái)預(yù)防心肌急性缺血期間室性心律失常的發(fā)生。低水平壓力感受器激活療法可能通過(guò)抑制星狀神經(jīng)節(jié)和神經(jīng)節(jié)叢活動(dòng)以及激活PI3K/NO信號(hào)通路來(lái)抑制房性心律失常的發(fā)生。

3.5  光遺傳學(xué)技術(shù)

      光遺傳學(xué)技術(shù)又稱光刺激基因工程，是將光敏蛋白基因通過(guò)載體轉(zhuǎn)入特定類型的靶細(xì)胞中，讓其表達(dá)光敏蛋白。這些光敏蛋白具有離子通道、離子泵或信號(hào)受體的功能。在臨床前研究中，光遺傳學(xué)方法已成功用于調(diào)節(jié)心臟ANS。YU等的研究證實(shí)了光遺傳學(xué)技術(shù)能可逆性地抑制星狀神經(jīng)節(jié)活動(dòng)，從而抑制心肌缺血誘導(dǎo)的室性心律失常的發(fā)生。未來(lái)，光遺傳學(xué)技術(shù)可能成為治療與心臟交感神經(jīng)系統(tǒng)過(guò)度活躍有關(guān)的心血管疾病的一種新型技術(shù)。

3.6  神經(jīng)肽Y

      作為新一代藥物神經(jīng)調(diào)節(jié)的理想靶點(diǎn)，神經(jīng)肽Y會(huì)在交感神經(jīng)受到高強(qiáng)度刺激時(shí)釋放出來(lái)，其作用包括抑制副交感神經(jīng)活動(dòng)、增加心肌鈣負(fù)荷和促進(jìn)血管收縮。神經(jīng)肽Y具有獨(dú)立的心室電生理效應(yīng)，通過(guò)心肌細(xì)胞上的神經(jīng)肽Y1受體發(fā)揮促心律失常作用。在心肌梗死患者中，神經(jīng)肽Y水平越高，室性心律失常風(fēng)險(xiǎn)就越高。目前正在研發(fā)的神經(jīng)肽Y1受體拮抗劑BIBO 3304已顯示出抗心律失常和穩(wěn)定心臟電生理學(xué)的療效。

3.7  電磁場(chǎng)刺激和超聲波刺激

      有研究發(fā)現(xiàn)，低頻電磁場(chǎng)刺激可通過(guò)調(diào)節(jié)心臟ANS來(lái)抑制房顫。在心肌梗死犬的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?WANG等發(fā)現(xiàn)低強(qiáng)度聚焦超聲刺激、低頻電磁場(chǎng)刺激均可以使左側(cè)星狀神經(jīng)節(jié)活動(dòng)降低，從而使心肌梗死誘發(fā)的室性心律失常減少。

自主神經(jīng)功能的評(píng)估方法

4.1  心率變異性

      心率變異性（heart rate variability,HRV）是指逐次心跳周期差異的變化情況，是由兩個(gè)相鄰的RR間期時(shí)間長(zhǎng)短決定的。目前HRV測(cè)量已成為評(píng)估心臟自主神經(jīng)調(diào)節(jié)功能的重要方法。HRV分析大體上分為線性分析法和非線性分析法，常用的線性分析法有頻域分析和時(shí)域分析。

4.1.1  時(shí)域分析

      時(shí)域分析測(cè)量連續(xù)的正常心動(dòng)周期之間的時(shí)間間隔，是HRV分析中最直觀和簡(jiǎn)單的方法之一。SDNN、SDANN用于評(píng)價(jià)交感神經(jīng)系統(tǒng)，pNN50、rMSSD可反映迷走神經(jīng)活性。SDNN通常用于衡量長(zhǎng)期HRV，而rMSSD、SDANN用于衡量短期HRV。

4.1.2  頻域分析

      頻域分析中的常用指標(biāo)有TP、LF、HF。TP反映ANS的整體活性，可用于評(píng)估ANS的調(diào)節(jié)能力。LF反映交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)對(duì)HRV的綜合影響。HF下降與迷走神經(jīng)功能減退有關(guān)。LF/HF反映ANS的平衡狀態(tài)，基本代表交感神經(jīng)張力的高低。HFn、LFn分別為標(biāo)化的LF和HF值，通常被認(rèn)為是交感-迷走神經(jīng)平衡的標(biāo)志物。HFn增加被視為迷走神經(jīng)的作用結(jié)果，LFn增加被視為交感神經(jīng)的作用結(jié)果。需要注意的是，HFn+LFn=1。

4.1.3  非線性分析

      現(xiàn)在已有多種HRV非線性測(cè)量方法被用于自主神經(jīng)功能的評(píng)估，但尚未大范圍應(yīng)用于臨床。這些測(cè)量指標(biāo)包括熵、去趨勢(shì)波動(dòng)分析和龐加萊圖（SD1和SD2）等。SD1代表RR間期的短期變化，是副交感神經(jīng)活性的正指標(biāo)；SD2代表RR間期的長(zhǎng)期變化，是交感神經(jīng)活性的逆指標(biāo)。SD1/SD2表示自主神經(jīng)張力的變化，也表示RR間期短期和長(zhǎng)期變異性之間的相互作用。

4.2  壓力反射敏感性

      心血管自主神經(jīng)功能在血壓調(diào)節(jié)中具有重要作用。壓力傳感器將血壓信號(hào)發(fā)送到中樞神經(jīng)系統(tǒng)，并通過(guò)壓力感受性反射功能將血壓調(diào)節(jié)到適當(dāng)?shù)乃?。壓力感受性反射功能可以用壓力反射敏感性?lái)定量評(píng)估，后者是指血壓變化引起反射性心率變化的敏感程度。壓力反射敏感性將血壓變化與HRV聯(lián)系起來(lái)，是自主神經(jīng)功能的標(biāo)志物，可用于評(píng)估血壓突然升高后ANS對(duì)迷走神經(jīng)和交感神經(jīng)的調(diào)節(jié)能力。

4.3  心臟交感神經(jīng)顯像

      心臟交感神經(jīng)顯像是通過(guò)放射性標(biāo)記的擬交感神經(jīng)胺(如碘-間碘芐基胍)被交感神經(jīng)末梢主動(dòng)攝取后，再經(jīng)單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像技術(shù)進(jìn)行顯像，可以直接評(píng)估心臟交感神經(jīng)支配情況。由于副交感神經(jīng)示蹤劑的缺乏，目前通過(guò)影像學(xué)檢查來(lái)評(píng)估心臟自主神經(jīng)功能的檢查方式受到了極大的限制。

4.4  皮膚交感神經(jīng)活動(dòng)

      皮下神經(jīng)活動(dòng)和皮膚交感神經(jīng)活動(dòng)都與星狀神經(jīng)節(jié)的神經(jīng)活動(dòng)密切相關(guān)。但由于皮下神經(jīng)活動(dòng)的檢測(cè)需要切開(kāi)皮膚、將電極植入皮下來(lái)測(cè)量，因此未能在臨床廣泛應(yīng)用。neuECG是一種新的非侵入性的檢測(cè)方法，通過(guò)常規(guī)心電圖電極同時(shí)無(wú)創(chuàng)記錄皮膚交感神經(jīng)活動(dòng)和心電圖的變化。neuECG信號(hào)經(jīng)過(guò)低通濾波處理后顯示常規(guī)心電圖信號(hào)，而經(jīng)過(guò)高通濾波處理后則顯示表皮神經(jīng)電活動(dòng)。

小結(jié)與展望

      ANS在心臟電生理的調(diào)節(jié)和心律失常發(fā)生方面發(fā)揮著重要作用。采用各種技術(shù)來(lái)測(cè)量自主神經(jīng)張力，了解體內(nèi)交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)活動(dòng)之間的平衡狀況，以便更加深入研究ANS調(diào)節(jié)在心律失常中的機(jī)制及作用，為心律失常的治療制定新的干預(yù)措施。相信在不久的將來(lái)，隨著臨床前研究工具不斷取得進(jìn)展以及大型臨床試驗(yàn)的開(kāi)展，必能進(jìn)一步驗(yàn)證和擴(kuò)大自主神經(jīng)調(diào)節(jié)策略在心律失常治療方面的應(yīng)用。

(參考文獻(xiàn)略）

責(zé)編：陳海林

排版：李政萍

統(tǒng)籌：顧    艷

審核：徐云峰