《Clinical Oncology (R Coll Radiol)》 2024 年11月 20日在線發(fā)表英國伯明翰Cancer Centre, Queen Elizabeth Hospital的H Benghiat , J Hodson , M Hickman 等撰寫的《2014年至2019年，接受立體定向放射外科治療的≥5個腦轉移瘤患者的預后：英國系列研究。Outcomes of Patients With Five or More Brain Metastases Treated With Stereotactic Radiosurgery From 2014 to 2019: A UK Series》（doi: 10.1016/j.clon.2024.103697.）。

目的：

立體定向放射外科/放療（SRS/SRT）治療是小數目腦轉移瘤（BMs）患者的標準做法。由于缺乏前瞻性證據基礎，在≥5個的腦轉移瘤患者中較少被接受。雖然隨機試驗仍在進行中，但我們介紹了一個英國癌癥中心在沒有全腦放療（WBRT）的≧5個腦轉移瘤患者中使用SRS/SRT的經驗。

腦轉移瘤（BMs）仍然具有挑戰(zhàn)性，是癌癥發(fā)病率和死亡率的重要原因。隨著系統(tǒng)性疾病控制的改善和高危人群的腦部篩查，腦轉移性疾病的發(fā)病率持續(xù)上升。采用現代多模式抗癌治療，更長期的局部控制和生存是可能的。多發(fā)性腦轉移瘤患者的治療是有爭議的。歷史上，使用全腦放療（WBRT）；然而，這種方法的毒性已被充分證明，可導致疲勞、脫發(fā)和神經認知能力下降等癥狀。

立體定向放射外科/立體定向放療（SRS/SRT）具有較低的毒性，但最初人們擔心與該方法相關的遠處腦進展率較高。然而，在小數目（即<4）腦轉移瘤患者中進行的試驗表明，雖然在SRS/SRT中加入WBRT降低了遠處腦進展的速度，但這并沒有提高單獨SRS/SRT的總生存率[6,7]。因此，單獨SRS/ SRT（從而避免WBRT），結合仔細的隨訪，包括定期影像學檢查和指征時的補救性治療，已成為<4個腦轉移瘤患者的標準治療方法。單獨使用SRS/SRT作為≧5個腦轉移瘤患者的標準做法被接受的程度較低，甚至對有>10個腦轉移瘤的患者有更多的爭議。隨著SRS/SRT技術的快速發(fā)展，≧5個腦轉移瘤的有效治療現已成為可能，并在許多中心進行常規(guī)治療；然而，這種方法目前缺乏前瞻性的證據基礎。正在進行的試驗繼續(xù)評估SRS/SRT與WBRT在腦轉移瘤數目較大的患者中的作用，這些試驗的數據正在等待為實踐提供信息。由于此類試驗的招募可能具有挑戰(zhàn)性，因此該領域的文獻目前主要由病例系列組成。目前缺乏來自英國的數據，大多數研究都在美國和亞洲進行。因此，本研究的主要目的是評估在國家衛(wèi)生服務（NHS）委托標準下接受SRS/SRT治療的≧5個腦轉移瘤患者的結果數據。第二個目的是探索可能與預后相關的臨床和劑量學因素，特別關注腦轉移瘤的數目。

材料和方法：

前瞻性地確定2014年至2019年在單一中心接受治療的患者。復查所有隨訪影像以確定任何局部失效或遠處腦進展的證據，并使用死亡審查方法對其進行分析。

前瞻性地確定了2014年3月至2019年8月在一家英國醫(yī)院接受首次SRS/SRT治療≧5個腦轉移瘤的連續(xù)患者。衛(wèi)生署受委托提供特殊醫(yī)療服務/特殊醫(yī)療服務，并接受其他本地醫(yī)院轉介的病人接受治療和持續(xù)跟進。所有接受治療的患者均滿足當前NHS對SRS/SRT的調試標準，即：Karnofsky一般表現評分（KPS） ≧70；可控全身性疾病；腫瘤總體積≤20cm³；最低估計預后為≧ 6個月。如果患者在SRS/SRT治療前接受了手術或WBRT，則被排除。

化療或免疫治療不會在SRS/SRT前后延遲，除非這兩種治療計劃在同一天進行。靶向藥物（如BRAF抑制劑）在SRS/SRT治療前后48小時停用。SRS/SRT治療后，神經腫瘤學團隊對患者進行了隨訪，并分配了一名“關鍵工作人員”聯系人，以提供支持和毒性報告。在SRS/SRT后，每三個月對腦部進行標準序列釓增強磁共振成像掃描（MRI），以確定疾病復發(fā)。如果確定了這一點，在臨床合適的情況下，可以考慮進一步的補救性治療，包括SRS/SRT、WBRT、手術或全身治療。

放射外科技術

所有患者均使用射波刀（Accuray Inc., Sunnyvale, California）機器人無框架SRS系統(tǒng)進行治療。獲得T1加權MPRAGE序列（1mm層厚）釓增強MRI掃描，并將其融合到平掃計算機斷層掃描（用于數字重建x線片[DRR]的創(chuàng)建和計劃計算）和碘對比增強CT掃描。大體腫瘤，如MRI顯示無額外邊緣外擴，被定義為計劃靶體積（PTV）。在計劃之前，所有輪廓都由神經放射科醫(yī)師顧問檢查其準確性。根據RTOG方法的調整，在每個病變周圍處方劑量，即PTV < 4.2 cc， 21-24 Gray (Gy), PTV <14 cc [14] 18Gy。在≧5個BMs患者中，每個病變的劑量減少1-2Gy。腦干腦轉移瘤照射周邊的既往限制在15Gy。第二個方案允許24-27Gy根據體積、位置和臨床醫(yī)生的判斷分為三次連續(xù)分割。Accuray治療計劃系統(tǒng)“Multiplan”和“Precision”（從2017年開始）用于計劃生成。規(guī)劃靶統(tǒng)計是達到高劑量適形PTV；確保對處于危險中的器官（OAR）使用盡可能少的劑量；并將接受高劑量輻射的大腦容量降至最低。優(yōu)化方案，以盡量減少的腦轉移灶之間間隔> 1cm任何橋接劑量低于13Gy，并確保每個病灶體積100%被處方劑量覆蓋(The plans were optimised to minimise any 13Gy bridging doses between BMs >1cm apart and to ensure 100% of each lesion volume was covered by the prescribed dose.）。計劃中的最大點劑量受到限制，因此PTV的周邊將被60-70%等劑量線包圍。

數據收集

在初始SRS/SRT治療時，前瞻性地收集人口統(tǒng)計學（年齡、性別和ECOG表現狀態(tài)）和疾病相關（原發(fā)惡性腫瘤的位置、腦轉移瘤數量和腫瘤總體積）因素的數據。腦轉移瘤的數目主要作為一個連續(xù)變量進行分析，但在適用的情況下，還分為5-10個和>10個亞組，因為這種分組在文獻中常用。初始SRS/SRT治療的細節(jié)包括分割的次數，以及接受一次分割的患者亞組的V12，因為已知V12預測放射性壞死風險。

注意到可能與SRS/SRT相關的毒性病例，定義為SRS/SRT治療后4周依賴地塞米松；最近診斷為癲癇發(fā)作;或任何其他3級或更高級別的毒性事件，按照不良事件通用術語標準（CTCAE） v5.0。

本研究最初于2020年8月結束，因此所有患者都有至少一年的隨訪。此時，對電子健康記錄系統(tǒng)進行回顧性審查，以確定所有隨訪MRI，從中記錄任何局部失效或遠處腦進展的證據。局部失效的定義與其他系列一致，即在MRI上治療的腦轉移瘤增大，但在隨后的掃描中沒有縮小。如果患者在MRI顯示腫大后沒有進一步影像學檢查，則假定局部失效。遠處腦進展定義為MRI上出現新的腦轉移灶。在發(fā)生上述任何一種結果的患者中，記錄任何以腦為導向的補救性治療的方式和日期。

在2024年8月進行數據分析之前，對數據進行了回顧性審查，以確定死亡患者的死亡日期。有關局部失效、遠處腦進展和腦導向補救治療的數據目前尚未更新。這是因為，由于2019冠狀病毒病大流行，許多患者在2020 - 2021年期間被轉移到當地醫(yī)院進行持續(xù)隨訪，因此，這些結果的細節(jié)無法可靠地獲得。因此，雖然患者生存分析在2024年7月31日審查了患者，但所有其他結果都使用了2020年8月31日的審查日期。采用事件發(fā)生時間法分析了局部失效、遠處腦進展和腦定向補救治療的自由情況，事件發(fā)生在所述結果的首次出現之日，患者在死亡或2020年8月31日（以先發(fā)生者為準）被審查。在接受第一次SRS /SRT后MRI檢查前死亡的患者（即治療后約三個月）被排除在這些結果的分析之外，因為無法確定是否發(fā)生了局部失效或遠處腦進展。

統(tǒng)計方法

亞組間的患者特征比較使用Fisher的精確檢驗來檢測名義變量，使用ManneWhitney U檢驗來檢測順序變量或連續(xù)變量。使用Kaplan -Meier曲線量化事件發(fā)生時間的結果，并使用單變量Cox回歸模型評估與因素的關聯。連續(xù)變量作為協變量輸入到這些模型中，并用圖形評估擬合優(yōu)度。對于分類變量，沒有發(fā)生事件的類別要么與其他類別合并，要么從分析中排除，以防止不收斂。然后考慮將所有因素包含在多變量模型中，采用向后逐步方法生成簡約模型。由于V12僅適用于接受一部分治療的患者，因此僅考慮將該變量納入在單變量分析中具有顯著意義的多變量模型，以防止排除不適用該變量的患者。所有分析均使用IBM SPSS v29 （IBM Corp. Armonk， NY）進行，p < 0.05被認為具有統(tǒng)計學意義。連續(xù)變量以近似正態(tài)分布的平均值標準偏差（SD）報告，或者以范圍或四分位數范圍（IQRs）的中位數報告。

結果：

共納入N = 88例患者，中位數為7個腦轉移瘤（范圍：5-37）。SRS/SRT后毒性事件發(fā)生率為42%，最常見的是類固醇依賴≥4周（占隊列的36%）。中位生存期為10個月，中位無局部失效和遠處腦進展分別為12個月和8個月；這些結果與腦轉移瘤的數目沒有顯著差異。中位時間為21個月后需要腦定向補救性治療，且與腦轉移瘤的數目無顯著相關。

隊列特征

在研究期間，共有N=95例患者接受≧ 5個腦轉移瘤的SRS/SRT治療。在研究期間，使用SRS/SRT治療≧ 5個腦轉移瘤的患者增加，2014年至2016年期間平均每年治療6例患者，而2017年至2019年期間每年治療28例患者。7例（7%）患者在SRS/SRT之前接受過WBRT，并被排除在進一步的分析之外。其余N=88例患者平均年齡61±14歲，大多數為女性（63%）；該隊列的進一步細節(jié)見表1。

共844個腦轉移瘤患者接受SRS/SRT治療，每位患者中位7個腦轉移瘤（范圍：5-37），中位腫瘤總體積為2.6cm³ （IQR: 1.4-5.4）。89%的病例給予單次分割SRS，中位V12為8.6cm³ (IQR: 4.5-11.7)；剩下的11%在連續(xù)的幾天里用三種不同的方法治療。>10 （N=22）和5e10 （N=66）腦轉移患者的比較發(fā)現在人口統(tǒng)計學上沒有顯著差異，兩組的總腫瘤體積也相似（中位數2.7 vs. 2.6cm³, p=0.791，表1）。然而，>10個腦轉移瘤患者的V12顯著更高（中位數11.8 vs. 6.4 cm³, p < 0.001）。

毒性

在SRS/SRT后，42%的患者出現了毒性事件。最常見的是SRS /SRT后4周需要地塞米松，發(fā)生在36%的患者中；其中大多數由于癥狀性腦轉移瘤而在SRS /SRT前開始使用地塞米松(69%；22/32)。N=6（7%）個患者發(fā)生新發(fā)癲癇發(fā)作，其中N=3個發(fā)生在初始SRS/SRT治療的一個月內。CTCAE 3級毒性事件發(fā)生在n=2（2%）例患者中，這兩例患者的初步診斷均為惡性黑色素瘤。第一例患者在接受三次分割SRT 7個月后繼發(fā)于增大的運動區(qū)腦轉移瘤，伴有病灶內出血。第二例患者在影像學上出現治療后左顳病變的連續(xù)擴大；他們出現癥狀，并在SRS治療后21個月切除該病變，組織學證實為放射性壞死，無活動性腫瘤證據。

總生存期

該隊列的中位潛在隨訪（即從初始SRS/SRT治療日期到研究審查日期）為76個月（IQR: 68-85），用于總生存分析，9% （N=8）的患者在隨訪結束時存活。初始SRS/SRT治療的中位生存期為10個月（95% CI: 7-13）， 6個月、12個月和36個月的生存率分別為63%、43%和19%（圖1A）。單變量分析發(fā)現，總生存率與考慮的任何人口學因素之間沒有顯著相關性（表2）。在考慮的腫瘤相關因素中，腦轉移瘤數目與總生存率之間沒有顯著相關性（每個病灶的風險比[HR]: 0.99, 95% CI: 0.96-1.02, p=0.451），5-10個腦轉移灶與>10個腦轉移灶的中位生存期為10個月（95% CI: 8-12）與6個月（95% CI: 0-15）（圖2A）。然而，觀察到與腫瘤總體積的近顯著相關性（p=0.052），每cm3的HR為1.07 (95% CI: 1.00-1.15)，導致體積<2cm3的患者中位生存期為11個月（95% CI: 4-18），而>5cm3的為7個月（95% CI: 2-12）（圖2B）。

在多變量分析中，腦轉移瘤的數目和腫瘤體積均未被發(fā)現是總體生存的重要獨立預測因子（表2）。然而，該模型確定男性與較短的生存（HR: 1.73, 95% CI: 1.02-2.93, p=0.044）以及原發(fā)惡性腫瘤部位的生存差異（p=0.039）獨立相關，盡管這些因素在單變量分析中均不顯著。進一步調查發(fā)現，單變量和多變量分析之間的差異主要是由于原發(fā)惡性腫瘤的分布因性別而有顯著差異（p < 0.001）。具體來說，原發(fā)性黑色素瘤在男性中更為常見，占55%，女性占25%，而36%的女性患有原發(fā)性乳腺惡性腫瘤，而男性為0%。為了排除原發(fā)惡性腫瘤的任何影響，對原發(fā)惡性腫瘤亞組分別重復了性別的單變量分析（補充表3）。研究發(fā)現，男性性別與較差生存率之間的關聯在原發(fā)黑色素瘤中最為明顯，風險比為2.85 （95% CI: 1.22-6.62, p=0.015）。

從局部失效和遠處大腦進展展中解脫出來

隨后的分析排除了15例在接受SRS /SRT后MRI檢查前死亡的患者，中位時間為48天（范圍：18-98），因為這些患者的疾病相關結局未知。將該亞組與其他隊列進行比較，發(fā)現在考慮的任何因素上都沒有顯著差異，盡管有更大腫瘤體積的趨勢(中位數3.3 vs 2.3cm³, p=0.095，補充表2)。

其余的n=73例患者隨訪中位數為12個月（IQR: 6-21），在此期間，n=19例患者出現局部失效，在6個月、12個月和36個月時，局部失效的死亡審查率分別為85%、75%和65%（圖1B）。在單變量分析中，所有考慮的因素均未發(fā)現與局部失效顯著相關（表3）；由于事件數量不足，不可能對該結果產生可靠的多變量模型。在n=52例患者中確定了遠處腦進展，得出8個月的中位死亡審查無遠端腦進展（95% CI: 5-11）， 6、12和36個月的發(fā)生率分別為58%、35%和12%（圖1B）。在單變量分析（表4）中，發(fā)現男性性別與無遠處腦進展的時間顯著縮短相關，中位時間為5個月（95% CI: 27），而女性為10個月（95% CI: 813） （p < 0.041，圖3A）。在單變量分析中，ECOG表現狀態(tài)也與該結果顯著相關，0級和2級患者的中位無遠處腦進展時間分別為8個月（95% CI: 4e12）和3個月（95% CI: 3-4） （p = 0.042，圖3B）。在多變量分析中，男性性別（p < 0.024）和ECOG表現狀態(tài)（p < 0.030）仍然是遠端腦進展的重要獨立預測因子（表3）。

腦導向補救性治療

共有n=36例患者需要腦導向的補救性治療，產生了21個月的中位無死亡（g a median death-censored freedom from brain salvage treatment）（95% CI: 18e24），在6、12和36個月的比率分別為96%、84%和26%（圖1B）。67%（24/36）的患者采用SRS/SRT作為首次腦定向救助治療，其余33%（12/36）的患者采用WBRT作為初始補救治療。在使用腦導向補救治療的情況下，大多數患者只接受了一次治療(83%；30/36)，最多觀察到4次補救性治療（n=2例）。腦定向挽救治療的死亡審查率因原發(fā)惡性腫瘤而有顯著差異（p < 0.022，表4）。具體而言，原發(fā)黑色素瘤患者的治療時間最長，中位數為33個月（95% CI: 14-51），而其他原發(fā)性惡性腫瘤亞組的中位數為15-20個月（圖4）。

討論：

盡管與其他已發(fā)表的系列研究相比，該研究相對較小，但據我們所知，這是基于英國的單獨SRS/SRT治療多發(fā)性腦轉移瘤患者的最大系列研究。由于系統(tǒng)治療的改進和對SRS/SRT可接受毒性譜的信心，這種方法越來越多地用于多發(fā)性腦轉移瘤患者。事實上，在2014年至2019年期間，我們中心每年治療的≧5個腦轉移瘤患者的平均數量增加了四倍多。因此，該系列研究為英國單獨使用SRS/ SRT治療多發(fā)性腦轉移瘤的經驗提供了重要數據，目前文獻中缺乏這方面的研究，主要是來自美國和亞洲的系列研究（補充表1）。中位總生存期、病變控制和毒性率與其他已發(fā)表的大型系列研究相當。雖然SRS/ SRT相關的毒性很常見，但特別是依賴地塞米松4周，大多數情況都是輕微的，僅在2%的病例中觀察到CTCAE 3級事件，與其他已發(fā)表的系列相比，這是有利的。我們的數據支持先前發(fā)表的研究結果，即對于5個腦轉移瘤的患者，腦轉移瘤數目越大與預后較差無關。具體來說，腦轉移瘤的數目與總生存期沒有顯著相關性，在多變量分析中調整了其他臨床和治療相關因素后，這一結論仍然成立。類似的結果也被觀察到局部失效、遠處腦進展和需要補救治療的結果。腫瘤體積越大，總體生存率越低，但沒有統(tǒng)計學意義。考慮到其他因素，男性患者的預后明顯較差，特別是總體生存率和遠處腦進展。這可能是不同隊列患者特征的反映。原發(fā)性黑色素瘤患者也有較長的生存期和更低的補救治療率的趨勢。

雖然目前的研究和現有的文獻都表明SRS/SRT是一種有效的一線治療方法，但最近的系統(tǒng)性抗癌治療（SACT）研究顯示，對于某些多發(fā)性腦轉移瘤患者來說，SACT有希望。SACT可能適合作為一線治療的患者往往有更長的預期生存期；因此，在這些病例中延遲或避免SRS/SRT可以降低相關的毒性和晚期與輻射相關不良事件的風險。這已反映在最近公布的指南中，盡管仍缺乏更高水平的證據。此外，正在進行的隨機試驗，如ABC-X，正在評估免疫治療單獨和聯合SRS/SRT的有效性。

這項研究有一些局限性，在解釋結果時必須考慮到這些局限性。首先，盡管QEHB為來自多個轉診醫(yī)院的患者提供SRS/SRT，這些轉診醫(yī)院分布在一個地理面積大、人口約550萬的多樣化地區(qū)，但該研究最終是基于單一中心的經驗。因此，結果可能不能推廣到其他不同的患者選擇或治療方案。其次，該病例系列始于2014年，這意味著在本文發(fā)表時，第一批患者是在十多年前接受治療的。然而，NHS委托標準和臨床實踐自此日期以來沒有改變；因此，結果應該代表當前的實踐。此外，在研究期間接受治療的患者數量的逐漸增加意味著最近接受治療的患者對分析的貢獻更大。第三，雖然患者是前瞻性的，但隨訪數據是回顧性收集的，因此受到相關限制。然而，由于患者在專門的神經腫瘤學診所接受隨訪，定期進行MRI掃描，并被分配了一名SRS/SRT放射技師作為關鍵工作人員，因此在COVID-19大流行之前可以對疾病相關結果進行細致的隨訪，這在某種程度上抵消了這一限制。第四，對于局部失效的結果，所使用的定義需要在確定治療后的BM擴大后進行額外的MRI檢查，以確認這是短暫的還是持續(xù)的。如果由于患者死亡或隨訪不足而無法獲得這樣的MRI，我們假設這可能表明局部失敗，這可能導致高估了這種結果的發(fā)生率。最后，雖然樣本量與現有文獻中的其他研究一致，但仍然相對較小。因此，在評估因素和結果之間的關聯時，只能檢測到中等到較大的影響，導致假陰性錯誤的風險增加。

結論：

單獨SRS/SRT可能在選擇性多發(fā)性腦轉移瘤患者的治療中發(fā)揮作用。由于腦轉移瘤的數目與總體生存或疾病控制沒有顯著相關性，國家衛(wèi)生服務（NHS）的委托標準應繼續(xù)以腫瘤體積為基礎。

單獨的SRS/SRT可能在多發(fā)性腦轉移瘤患者的管理中發(fā)揮作用。我們的數據支持先前發(fā)表的研究，即腦轉移瘤的數目與總體生存或疾病控制沒有顯著相關性。因此，目前NHS對SRS/SRT的委托標準應繼續(xù)以腫瘤體積為基礎，SRS中心應提供對多發(fā)性轉移瘤的治療，而不限制腦轉移瘤的數目，只要有定期監(jiān)測成像的有力隨訪，并在適當的地方提供補救性腦定向治療。