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HATU是活性最高的氮鎓鹽類縮合劑，對于大部分反應(yīng)都可以取得很好的效果。但是一些雜環(huán)芳胺或酚類底物進(jìn)行酰胺化時(shí)可能會(huì)得到分子量大99的副產(chǎn)物（LCMS: M+99)。進(jìn)行此副反應(yīng)的主要原因是生成的產(chǎn)物由于?；头蓟奈娮有?yīng)導(dǎo)致酰胺氫的酸性很強(qiáng)，很容易被體系中的堿奪去質(zhì)子，生成的氮負(fù)離子接著和HATU反應(yīng)得到副產(chǎn)物。
在HATU縮合反應(yīng)中，除了芳胺類縮合會(huì)出現(xiàn)此副產(chǎn)物，對于一些含有酚羥基的底物進(jìn)行酰胺縮合時(shí)，同樣會(huì)生成分子量大99的副產(chǎn)物，這可能是由于在堿性反應(yīng)體系中，酚羥基被拔氫，與HATU反應(yīng)生成上述類似的脲鎓鹽副產(chǎn)物。
EDCI/HOBt作為縮合劑的酰胺化反應(yīng)也會(huì)發(fā)生類似脲鎓鹽類副產(chǎn)物(LCMS: M+156)。
一、在反應(yīng)體系中再加入兩個(gè)當(dāng)量HOBt，反應(yīng)副產(chǎn)物會(huì)大量減少，但不能完全避免副反應(yīng)發(fā)生。
二、如果產(chǎn)物在堿性條件下穩(wěn)定，生成的副產(chǎn)物，在1M NaOH溶液中攪拌可以脫掉一分子脲，得到產(chǎn)物。四、另外一類很好的替代縮合劑是鏻鎓鹽，最早的為苯并三氮唑-1-基氧-三（二甲胺基）鏻鎓六氟磷酸鹽（BOP）試劑，該試劑由于產(chǎn)生致癌的六甲基磷酰胺（HMPA）副產(chǎn)物，因而近年來被活性更好的，不產(chǎn)生致癌的副產(chǎn)物的苯并三氮唑-1-基氧-三（四氫吡咯基）鏻鎓六氟磷酸鹽（PyBOP）所代替。胺分子量多162的副產(chǎn)物產(chǎn)生機(jī)理：
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