對(duì)于實(shí)驗(yàn)室的研究生，一直以來(lái)都有強(qiáng)調(diào)——每做一個(gè)反應(yīng)都要搞懂反應(yīng)的產(chǎn)物是什么？副產(chǎn)物是什么？這便于反應(yīng)的后處理。比如以下面的這個(gè)mitsunobu反應(yīng)為例
根據(jù)機(jī)理上講，我們知道這個(gè)反應(yīng)除了我們要的產(chǎn)物之外還有DIAD的還原產(chǎn)物DIAD-2H，以及三苯基膦的氧化產(chǎn)物TPPO，兩者都是定量產(chǎn)生的。所以就監(jiān)測(cè)的時(shí)候就要注意了，準(zhǔn)確找到兩者的位置才能更好地去純化。TPPO熒光很強(qiáng)，很多人都知道PE/EA=2:1的展開劑里爬板子，Rf值在0.15左右。但DIAD-2H因?yàn)榛静伙@示熒光，點(diǎn)板位置反而容易被忽略。其實(shí)這完全可以通過(guò)碘熏來(lái)解決（遇到過(guò)很多含胺基的化合物在碘里顯色好），其在PE/EA=2:1的展開劑里Rf值在0.6左右。
作為活性最高的氮鎓鹽類縮合劑，HATu經(jīng)常被用于羧酸的活化，然后用來(lái)進(jìn)行相關(guān)反應(yīng)。
但是不知道你有沒有想過(guò)，酰胺化時(shí)，你的加料方式可能對(duì)你的反應(yīng)產(chǎn)生重大的影響。
很多人習(xí)慣的加料順序是：酸胺，再加溶劑，最后加HATU（或者先加酸或胺，溶于溶劑，再加入另外一個(gè)底物，最后加HATu)這種方式如果羧酸活性夠高，胺的活性一般自然沒有問題，但如果遇到低活性的酸，高活性的胺那就悲劇了，體系里的胺等不到活化好的羧酸，很容易沖一波和HATU反應(yīng)生成副產(chǎn)物胍（以苯胺為例）。 所以，想反應(yīng)變好，推薦的投料方法還是：
先將酸溶解在溶劑中，加入HATu活化半小時(shí)，然后再加入胺反應(yīng)，同時(shí)如果胺的活性比較低的話，一般可以通過(guò)升溫，用DMF做溶劑，或加堿三種方法嘗試解決。同時(shí)要注意反應(yīng)生成的副產(chǎn)物位置。 另外，在一些雜環(huán)芳胺進(jìn)行酰胺化時(shí)，通常會(huì)得到M+99的副產(chǎn)物這主要原因是生成的產(chǎn)物中的酰胺氫受相連酰基和芳基的吸電子效應(yīng)影響有較強(qiáng)酸性，在體系中容易被奪取質(zhì)子，生成的氮負(fù)離子接著和HATU反應(yīng)得到副產(chǎn)物。此時(shí)建議的做法，一是HATu用量要控制，二是設(shè)計(jì)微通道連續(xù)流的反應(yīng)條件（讓底物與HATu保持相當(dāng)，或底物過(guò)量）。這種示例歸根到底是反應(yīng)體系中應(yīng)盡可能要避免其他親核性較高的基團(tuán)，同時(shí)控制HATu用量，否則即使酸性稍強(qiáng)的酚羥基，也可能會(huì)產(chǎn)生M+99的副產(chǎn)物這個(gè)在設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)之初就應(yīng)該注意。 聽說(shuō)給本文點(diǎn)贊，在看，喜歡的同仁們都要發(fā)nature，science了?。。?/span>
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