HATU是羧酸酰胺化反應中最常用的縮合劑之一，相對于其他類似縮合劑（如，HBTU）反應速度更快，不易消旋。利用HATU進行酰胺化反應，條件溫和，產率高，很多大位阻的縮合劑也能反應，廣泛應用于合成各種醫(yī)藥中間體。但是HATU的結構是什么？這難道還有什么疑問嗎？當然是下方的結構。HATU正是O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate的縮寫。
但是SciFinder搜索的結果卻是，另外一個結構，胍鹽。
HATU最早由Louis A. Carpino在1993年首先制備，并用于酸胺縮合反應【1-Hydroxy-7-azabenzotriazole. An efficient peptide coupling additive；J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 4397–4398】。最初確定結構就是上圖中脲鹽的結構。但是后來他們通過XRD譜鑒定卻是下圖的胍鹽型的結構。而且胍鹽型結構是熱力學更穩(wěn)定的結構。2002年，Louis A. Carpino等人對這一問題進行了系統(tǒng)性研究，利用原始的三乙胺條件進行制備則得到主要是胍鹽型HATU，后來改用KOAt鹽制備則主要得到脲鹽型HATU。在制備HATU的過程中，縮短反應時間和快速后處理可以主要得到脲鹽型的HATU，KOAt和TCFH在DCM/H2O(15:1)溶液攪拌5到10分鐘，后處理得到脲鹽型HATU的產率達到78.9%。分別得到兩種類型的HATU后，通過一些縮合反應驗證，發(fā)現脲鹽型HATU的反應活性明顯優(yōu)于胍鹽型HATU，但是脲鹽型HATU在叔胺存在下可以異構化為胍鹽型HATU?！?em>Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 441-444】。因此市售的HATU，如果是利用優(yōu)化工藝生產，則得到是脲鹽型的HATU，況且脲鹽型的活性更高。首先羧酸和有機堿反應得到羧基負離子，進攻HATU，加成-消除生成成不穩(wěn)定的O-?；?四甲基)異脲鹽中間體。OAt負離子迅速攻擊異脲鹽，得到HOAt活性酯和四甲基脲。胺和HOAt活性酯再進行一次加成-消除得到酰胺和HOAt。HATU高偶聯效率和快速反應速率的原因是吡啶氮原子引起的鄰基效應，吡啶氮原子通過氫鍵七元環(huán)狀過渡態(tài)穩(wěn)定進入的胺。【Org. Process Res. Dev. 2016, 20, 140?177】HATU用于酰胺化反應，有時會產生一些副產物，小編之前專門介紹過【HATU作為縮合劑的酰胺化反應中的副產物】，有一些方法可以解決。另外對于含有α位手性碳的羧酸進行縮合時，可以在反應體系中加入HOAt來抑制消旋。小編水平有限，文章中有什么不妥的地方，歡迎小伙伴們指出，大家共同學習交流。1、J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 4397–4398。
2、Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 441-444。3、Org. Process Res. Dev. 2016, 20, 140?177。5、Synthesis 1984，572-574。
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