昨天，我們介紹了一個IgG4相關(guān)疾病的案例（《生病不聽話導(dǎo)致咳嗽、氣急反復(fù)加重--一場因 “任性” 而起的健康波折之旅》），今天就具體談?wù)勈裁碔gG4相關(guān)疾?。ê喎QIgG4-RD）。

1.什么是 IgG4-RD？
IgG4-RD 是一種纖維炎癥性疾病，其特點是易形成腫塊樣病變、有富含 IgG4 陽性漿細胞的致密淋巴漿細胞浸潤、席紋狀纖維化，而且通常（但并非總是）伴有血清 IgG4 濃度升高。直到 2003 年，在自身免疫性胰腺炎患者身上發(fā)現(xiàn)了胰腺外表現(xiàn)后，IgG4-RD 才被確認為一種全身性疾病。 “自身免疫性胰腺炎” 這一術(shù)語首次使用是在 1995 年。在 2001 年，當時還被稱為硬化性胰腺炎等其他多種名稱的自身免疫性胰腺炎被發(fā)現(xiàn)與血清 IgG4 濃度升高有關(guān)。

2.這是一種新疾病嗎？

不是。

根據(jù)對這一剛被認識的疾病的新知識，對醫(yī)學(xué)文獻進行仔細審視和重新解讀后發(fā)現(xiàn)，IgG4-RD 過去曾以其他名稱被知曉，通常被視為局限于單個器官系統(tǒng)的病癥。20 世紀 60 年代被稱為 “多系統(tǒng)纖維硬化癥” 的一種疾病，在大多數(shù)情況下可能代表的就是 IgG4-RD。下表列出了之前以其他名稱被認識且構(gòu)成（或可能構(gòu)成）IgG4-RD 疾病譜一部分的病癥。

3.IgG4-RD 特定的病理特征

• 主要是以血清 IgG4 水平升高和受累組織中大量 IgG4 陽性漿細胞浸潤為主要特征。IgG4 是一種免疫球蛋白，在正常情況下，它在人體免疫系統(tǒng)中發(fā)揮一定的作用。但在 IgG4 相關(guān)疾病中，這種免疫球蛋白的異常升高與疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。例如，在正常人體血清中，IgG4 的濃度相對較低，一般小于 135mg/dL，而在 IgG4 相關(guān)疾病患者中，其血清 IgG4 水平常常會顯著升高。

• 同時，組織病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)，病變組織中有大量 IgG4 陽性漿細胞浸潤，還伴有席紋狀纖維化（一種特殊的纖維組織增生模式，纖維組織呈漩渦狀或編織狀排列）和閉塞性靜脈炎（小靜脈被炎癥細胞等堵塞）。這種病理變化會導(dǎo)致受累器官的結(jié)構(gòu)和功能改變。

?4.血清 IgG4 濃度升高就能診斷 IgG4-RD 嗎？

不能，多種其他疾病也可能伴有血清 IgG4 濃度升高。

不過，血液中 IgG4 濃度越高，越懷疑是 IgG4-RD，尤其是當患者的臨床表現(xiàn)與該疾病相符時。

與許多針對新描述疾病的血清學(xué)檢測一樣，血清 IgG4 濃度檢測在某些情況下存在問題。其中一個與血清 IgG4 檢測相關(guān)的問題涉及 “前帶現(xiàn)象”。當使用依賴免疫復(fù)合物形成的檢測方法（如比濁法）時，在分析物大量過剩的情況下會出現(xiàn)前帶效應(yīng)，這可能導(dǎo)致對所測分析物數(shù)量的嚴重低估。??

盡管前帶效應(yīng)解釋了一些假性偏低的假陰性結(jié)果，但很明顯，在少數(shù)有診斷意義的組織病理學(xué)及受累器官免疫染色結(jié)果的患者中（可能未接受治療的患者中不到 20%），血清 IgG4 濃度是正常的。

5.IgG4-RD的臨床表現(xiàn)

• IgG4 相關(guān)疾病可以累及全身多個器官和系統(tǒng)。常見的受累器官包括胰腺、唾液腺、淚腺、淋巴結(jié)、甲狀腺、肺、腎、主動脈等。

• 例如，在胰腺受累時，稱為自身免疫性胰腺炎（AIP）?；颊呖沙霈F(xiàn)腹痛、黃疸等癥狀。腹痛通常是持續(xù)性的鈍痛，黃疸則是由于胰腺炎癥累及膽管，導(dǎo)致膽汁排泄受阻引起的。從影像學(xué)檢查上看，胰腺會出現(xiàn)彌漫性或局灶性腫大，與胰腺癌等疾病在影像學(xué)表現(xiàn)上有相似之處，需要仔細鑒別。

• 當唾液腺受累時，會出現(xiàn)雙側(cè)頜下腺、腮腺等腫大。患者可能會感覺口干、咀嚼和吞咽困難等。淚腺受累則可導(dǎo)致眼干、眼痛等癥狀，類似于干燥綜合征，但兩者的病理機制有所不同。

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• IgG4-RD 患者容易在器官內(nèi)形成腫塊樣病變。因此，假瘤常常是患者的臨床表現(xiàn)，并且可能導(dǎo)致癌癥的誤診。在 IgG4-RD 患者的眼眶區(qū)域、唾液腺、肺、腎、淋巴結(jié)、腹膜后及其他器官中常有此類報道。這些假瘤中的許多進展緩慢，但也有局部組織破壞（包括骨質(zhì)侵蝕）的相關(guān)報道。IgG4-RD 還可引起更彌漫性的浸潤性病變，累及腦膜、皮膚或主動脈。也可能出現(xiàn)主動脈瘤和主動脈夾層，這表明了 IgG4-RD 具有造成組織破壞性病變的能力。?

• IgG4-RD 的另一個特征是與過敏或特應(yīng)性表現(xiàn)相關(guān)。IgG4-RD 患者常有長期的過敏性鼻炎、鼻竇炎、哮喘及其他此類臨床特征的病史。許多患者的血清 IgE 濃度也顯著升高。有時可觀察到外周血嗜酸性粒細胞增多，其占白細胞總數(shù)的比例可達 25% 左右。輕度至中度的嗜酸性粒細胞浸潤也是組織病變的典型特征。?

6.影像學(xué)檢查對 IgG4-RD 具有特異性嗎？

IgG4-RD 的影像學(xué)表現(xiàn)可能與其他疾病相似。最常見的例子就是 IgG4-RD 表現(xiàn)為假瘤時容易與惡性腫瘤相混淆。這一事實通常使得通過組織病理學(xué)確診變得必不可少。

由于 IgG4-RD 最初是在胰腺中被發(fā)現(xiàn)的，所以對該疾病在胰腺中的影像學(xué)表現(xiàn)描述最為詳盡。在恰當?shù)呐R床背景下，發(fā)現(xiàn)胰腺呈彌漫性腫大、“臘腸樣” 改變且伴有胰周條索影，有時足以診斷為 1 型自身免疫性（IgG4 相關(guān)）胰腺炎。大多數(shù)患者可見胰腺輪廓隆起。在計算機斷層掃描（CT）中，可檢測到胰腺周圍炎癥或纖維化表現(xiàn)為胰腺周邊的環(huán)形影或胰周條索影。

與胰腺癌不同的是，IgG4 相關(guān)的 1 型自身免疫性胰腺炎通常整個胰腺呈現(xiàn)均勻的對比增強。在影像學(xué)檢查中可能觀察到胰管狹窄、梗阻或不規(guī)則變窄，部分患者需要臨時放置支架。與其他形式的慢性胰腺炎不同，IgG4-RD 患者的胰腺內(nèi)鈣化和假性囊腫形成并不常見。

上圖 自身免疫性胰腺炎（AIP）患者的影像學(xué)表現(xiàn)。

a | 胰腺彌漫性腫大，CT顯示有延遲強化，伴有包膜樣邊緣（箭頭所示）。
b | 擴散加權(quán)磁共振成像（MRI）顯示胰腺內(nèi)呈彌漫性高信號區(qū)域（箭頭所示）。
c | 超聲顯示胰頭部節(jié)段型自身免疫性胰腺炎阻塞膽總管下段（箭頭所示）。此類病例很難與胰腺癌相鑒別。
d | 內(nèi)鏡逆行胰膽管造影顯示主胰管呈彌漫性不規(guī)則狹窄。沿胰管不同部位狹窄程度各異（箭頭所示）。
e | 磁共振胰膽管造影未顯示主胰管狹窄部分，但與胰腺癌相比，其上游擴張程度減輕（箭頭所示）。
f | 全身 1?F - 氟脫氧葡萄糖（FDG） - 正電子發(fā)射斷層掃描（PET）冠狀位最大密度投影圖像顯示唾液腺（短箭頭所示）、肺門淋巴結(jié)（長箭頭所示）以及胰腺存在病理性 FDG 攝取。

7.IgG4-RD累及肺部的影像改變有哪些？

對 IgG4-RD 肺部表現(xiàn)的全面認識仍在不斷發(fā)展。然而，從病變的 CT 表現(xiàn)來看，有五種主要類型。分別是結(jié)節(jié)、磨玻璃影、肺泡 - 間質(zhì)病變、支氣管血管增厚以及胸膜增厚。

IgG4-RD 肺部病變的多樣性極大地拓寬了呼吸科醫(yī)生在評估肺部問題患者時必須考慮的鑒別診斷范圍。結(jié)節(jié)性病變可能代表肺部腫瘤、機會性感染、肉芽腫性多血管炎（韋格納肉芽腫）及其他病癥，但也可能是 IgG4 相關(guān)肺部疾病。同樣，磨玻璃影可能提示液體過載、病毒感染、肺泡出血、細支氣管肺泡癌及其他診斷，包括 IgG4 相關(guān)肺部疾病。甚至蜂窩肺（間質(zhì)性肺病晚期表現(xiàn)以及非特異性或?qū)こＰ烷g質(zhì)性肺炎的一部分，這些是包括類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性硬化癥、炎性肌病以及抗髓過氧化物酶抗中性粒細胞胞質(zhì)抗體相關(guān)血管炎在內(nèi)的眾多風(fēng)濕性疾病的特征表現(xiàn)）也可能是 IgG4-RD 導(dǎo)致的結(jié)果。最后，面對 IgG4-RD 可引起的支氣管血管束明顯增厚的情況，呼吸科醫(yī)生還必須考慮淋巴瘤樣肉芽腫病、多中心卡斯爾曼病以及結(jié)節(jié)病等疾病。

正電子發(fā)射斷層掃描（PET）聯(lián)合 CT 有助于確定疾病的范圍，也可能有助于評估疾病活動度以及對治療的反應(yīng)。

8、IgG4-RD和發(fā)病機制

• 免疫調(diào)節(jié)異常

• 目前認為 IgG4 相關(guān)疾病的發(fā)病與機體的免疫調(diào)節(jié)異常有關(guān)。在正常的免疫反應(yīng)中，T 細胞（一種淋巴細胞）和 B 細胞（能產(chǎn)生抗體的細胞）之間存在著精細的平衡。在 IgG4 相關(guān)疾病中，這種平衡被打破。

• 研究發(fā)現(xiàn)，調(diào)節(jié)性 T 細胞（Tregs）的功能異?？赡芷鸬疥P(guān)鍵作用。Tregs 細胞可以抑制免疫反應(yīng)，在 IgG4 相關(guān)疾病患者中，Tregs 細胞的數(shù)量和功能可能發(fā)生改變，導(dǎo)致對 B 細胞的抑制作用減弱。B 細胞就會過度活化，產(chǎn)生大量的 IgG4 抗體。

• 遺傳和環(huán)境因素

• 遺傳因素可能在 IgG4 相關(guān)疾病的發(fā)病中也有一定的作用。雖然目前尚未完全明確具體的致病基因，但有研究發(fā)現(xiàn)，某些基因多態(tài)性與 IgG4 相關(guān)疾病的易感性有關(guān)。

• 環(huán)境因素也可能參與其中。例如，長期接觸某些化學(xué)物質(zhì)、微生物感染等可能誘發(fā)機體的免疫反應(yīng)異常，進而導(dǎo)致疾病的發(fā)生。但具體的環(huán)境觸發(fā)因素還需要進一步的研究來確定。

9.IgG4-RD 的治療方法是什么？

糖皮質(zhì)激素是 IgG4-RD 的一線治療藥物。許多病例需要積極且立即治療，以防止器官功能障礙和衰竭。然而，其他疾病表現(xiàn)（如 IgG4 相關(guān)淋巴結(jié)腫大）可能多年保持隱匿且相對無癥狀。因此，必須針對每位患者制定個體化的治療方案。使用糖皮質(zhì)激素的一種方法是，最初用潑尼松龍按每天每千克體重 0.6 毫克的劑量治療 2 至 4 周，然后在 3 至 6 個月的時間內(nèi)逐漸減少類固醇的用量。硫唑嘌呤、霉酚酸酯和甲氨蝶呤等藥物已被用作可能的糖皮質(zhì)激素減量藥物或緩解維持藥物，但它們在這些方面的實際療效尚不清楚。

對于糖皮質(zhì)激素治療無效的 IgG4-RD 患者、無法將劑量減至預(yù)期水平的患者或 IgG4-RD 復(fù)發(fā)的患者，使用利妥昔單抗進行 B 細胞清除可能是一種有前景的治療方法。接受利妥昔單抗治療的患者通常能迅速出現(xiàn)臨床和血清學(xué)反應(yīng)，能夠快速減少糖皮質(zhì)激素用量，血清 IgG4 濃度也會迅速下降。而且，血清 IgG4 濃度的下降似乎是單獨的，僅針對這一 IgG 亞類，而 IgG1、IgG2 和 IgG3 的濃度保持穩(wěn)定。

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