【原】肺癌EGFR多重突變、復合突變、共突變、共存突變

昵稱71917755 2024-10-30 發(fā)布于云南

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常記溪亭日暮，沉醉不知歸路。

公眾號：小小華佗的小斧頭沒凹

前言

中華醫(yī)學會肺癌臨床診療指南（2024版）：晚期非小細胞肺癌（鱗癌除外），EGFR敏感基因突變的患者，一線治療推薦使用靶向藥EGFR-TKI（表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑），可選擇奧希替尼（三代）、阿美替尼、伏美替尼、貝福替尼、吉非替尼（一代）、厄洛替尼（一代）、埃克替尼（一代）、阿法替尼（二代）。

指南的話，太概括了，現(xiàn)實中會遇到很多復雜的情況，指南也沒有指明方向。

現(xiàn)實中的病人，會存在多種基因突變，這時候怎么辦？指南略過，留下一臉茫然。

01 多重突變

Multiple mutations in the EGFR gene

翻譯成多重突變比較合理，但是以多重突變查中文文獻，基本上查不到。

還得英格利希！

The presence of multiple mutations, defined as the presence of more than one EGFR mutation, has been reported in a few studies.

在一些研究中報告了存在多重突變，定義為存在超過一種的EGFR突變。

In the systematic review, 41 articles were included. Four hundred and forty-six cases with multiple mutations in the EGFR gene were found (0.95% of the patients included in the studies). The most prevalent dual mutations observed were T790M + L858R and deletions in exon 19 + T790M. Triple mutations were found in 9 cases (2.017%). According to reports, the presence of T790M mutation in the multiple mutations has been associated with poor clinical outcomes.

有系統(tǒng)評價共納入41篇文獻。46,679例患者中，共發(fā)現(xiàn)446例EGFR基因多重突變病例（占研究患者的0.95%）。觀察到的最常見的雙重突變是T790M+L858R、外顯子19缺失突變+T790M。9例（2.017%）發(fā)現(xiàn)三重突變。多重突變中T790M突變的存在與不良的臨床結果有關。

識別出T790M突變是選擇合適靶向藥的關鍵，抗住T790M突變，才能抗住腫瘤。

Casta?eda-González JP, Chaves JJ, Parra-Medina R. Multiple mutations in the EGFR gene in lung cancer: a systematic review. Transl Lung Cancer Res. 2022;11(10):2148-2163. doi:10.21037/tlcr-22-235

02 復合突變

復合突變：compound mutation，定義為EGFR-酪氨酸激酶結構域（tyrosine kinase domain, TKD）的雙重或多重獨立突變。

這不就是多重突變么！

這些概念，好亂，我覺得叫多發(fā)EGFR突變，更合理，更通俗易懂。

Literatures regarding the prevalence and clinical significance of compound EGFR mutations are limited.

關于復合EGFR突變的患病率和臨床意義的文獻有限。

Of the 3,000 patients screened, 1,266 (42.2%) had EGFR mutation; among them, 15 patients (1.2%) harboring in cis compound EGFR mutations, with 10 patients carrying EGFR L858R in combination with a rare mutation and five patients carrying two rare EGFR mutations.

國內學者在篩查的3000名患者中，1266名（42.2%）有EGFR突變；其中，15名患者（1.2%）攜帶順式復合EGFR突變，10名患者攜帶EGFR L858R并伴有一種罕見突變，5名患者攜帶兩種罕見的EGFR突變。

Li M, Zhou CZ, Yang JJ, et al. The in cis compound EGFR mutations in Chinese advanced non-small cell lung cancer patients. Cancer Biol Ther. 2019;20(8):1097-1104. doi:10.1080/15384047.2019.1595280

03 共突變

共突變：co-mutation，定義為 EGFR 與一種或多種其它基因突變共存。

比如，有研究發(fā)現(xiàn)，EGFR突變患者容易合并TP53突變，該比例約為30%。

這種情況，治療更麻煩！

指南都不敢寫！

Ⅳ期原發(fā)性肺癌中國治療指南（2024版）。

對于ALK融合基因陽性的Ⅳ期NSCLC患者，推薦ALK-TKIs 治療，包括克唑替尼、阿來替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼、布格替尼、洛拉替尼、伊魯阿克或伊奉阿克（1類推薦），優(yōu)先推薦新一代ALK-TKIs。

對于ROS1融合基因陽性的Ⅳ期NSCLC患者，推薦克唑替尼、恩曲替尼、瑞普替尼、安奈克替尼治療（2A類推薦）。

還得是可做踢你，克唑替尼，我覺得可以搞定下面這對共突變：ALK融合基因陽性+ROS1融合基因陽性。

Among the 151 participants, the mutational profile revealed alterations in 29 genes, where TP53 (37.09%) and EGFR (30.46%) exhibited the highest mutation rates. Mutations in the EGFR gene were most prevalent (40%) in adenocarcinoma (LUAD) and were only present in 8.8% of participants with squamous cell carcinoma (LUSC). The most frequently mutated genes in LUAD patients were TP53 (47%), followed by KRAS (11.7%). In all 39 participants with EGFR mutations, TP53, KRAS, PIK3CA, APC, and FBXW7 were also mutated. Those with only EGFR mutation appeared to have a better prognosis; however, the difference was not statistically significant.

國內有學者收集151例初診非小細胞肺癌患者的臨床資料。腫瘤樣本接受了靶向下一代測序（NGS）。

在151名參與者中，突變譜顯示29個基因發(fā)生了改變，其中TP53（37.09%）和EGFR（30.46%）的突變率最高。EGFR基因突變在腺癌（LUAD）中最為常見（40%），僅在8.8%的鱗狀細胞癌（LUSC）參與者中存在。腺癌患者中最常見的突變基因是TP53（47%）。在所有39名攜帶EGFR突變的參與者中，TP53、KRAS、PIK3CA、APC和FBXW7也發(fā)生了突變。

Zhang Y, Li S, Lyu Z, et al. The co-mutation of EGFR and tumor-related genes leads to a worse prognosis and a higher level of tumor mutational burden in Chinese non-small cell lung cancer patients. J Thorac Dis. 2022;14(1):185-193. doi:10.21037/jtd-21-1921

04 共存突變

共存突變，Coexistence EGFR mutations，這個概念更亂！

Coexistence of sensitive and resistant epidermal growth factor receptor (EGFR) mutations in pretreatment non-small cell lung cancer (NSCLC) patients: First or third generation tyrosine kinase inhibitors (TKIs)?

這里說的是EGFR敏感突變（比如外顯子 19 缺失突變）和耐藥突變（比如T790M）共存。

For patients harboring primary resistant and sensitive mutations detected by routine clinical methods, first generation TKIs are ineffective even with the presence of sensitive mutations.

有研究顯示，對于常規(guī)臨床方法檢測到的EGFR原發(fā)性耐藥突變和敏感突變共存的患者，即使存在敏感突變，第一代靶向藥也是無效的。

Zhang B, Xu J, Zhang X, et al. Coexistence of sensitive and resistant epidermal growth factor receptor (EGFR) mutations in pretreatment non-small cell lung cancer (NSCLC) patients: First or third generation tyrosine kinase inhibitors (TKIs)?. Lung Cancer. 2018;117:27-31. doi:10.1016/j.lungcan.2018.01.006

Variations in molecular profile in NSCLC can be analyzed using cytological samples: development of EGFR resistance mutations and coexistence of ALK-EML4 translocation in an EGFR-sensitive patient。

EGFR敏感患者發(fā)生EGFR耐藥突變和ALK-EML4易位共存。

Lozano MD, Labiano T, Zudaire I, et al. Variations in molecular profile in NSCLC can be analyzed using cytological samples: development of EGFR resistance mutations and coexistence of ALK-EML4 translocation in an EGFR-sensitive patient. Int J Surg Pathol. 2015;23(2):111-115. doi:10.1177/1066896914539551

05 怎么辦？

病人存在多種突變怎么辦？

掌握這些關鍵詞，然后臨時查文獻，活到老，學到老！看看之前的病例報道，哪些藥可能有效。

指南都不知道指哪里！

06 文獻在干嘛？

文獻都在研究多種突變共存對療效的影響，反正就是效果一般不好，至于怎么治療，基本上都是價值有限的病例報道或者小樣本研究！

梁詩萌,等.EGFR共突變對非小細胞肺癌患者酪氨酸激抑制劑療效影響的研究進展[J].華西醫(yī)學,2022。

晚期肺腺癌，對于G719X、L861Q、S768I等非經(jīng)典基因突變的患者，首先推薦阿法替尼。

阿法替尼（二代），真有辦法，可以對抗常見敏感EGFR突變，還可以對抗非經(jīng)典基因突變。

EGFR 20外顯子插入突變非小細胞肺癌規(guī)范化診療中國專家共識(2023版)。

EGFR 20外顯子插入（exon 20 insertion, ex20ins）突變，是繼EGFR 19外顯子缺失（19-Del）和21外顯子L858R點突變（21-L858R）兩大常見突變外EGFR的第三大突變。

EGFR ex20ins突變，約占EGFR突變NSCLC患者的12%，其惡性程度高，異質性強（亞型達100多種），且不同插入位點亞型臨床獲益不同，患者預后差。

PCR檢測對EGFR ex20ins突變亞型的漏檢率高達50%，二代測序（NGS）幾乎能夠全面覆蓋EGFR ex20ins突變的不同亞型。

目前國內尚無一線治療局部晚期或轉移性EGFR ex20ins突變NSCLC（非小細胞肺癌）靶向藥物獲批，建議參考無驅動基因晚期NSCLC的一線治療（反正就是當它是空氣）。后線治療（我只能理解為后續(xù)治療，或者二線、三線、四五六線治療），優(yōu)先推薦莫博賽替尼，它是國內首個且唯一獲批用于治療含鉑化療期間或之后進展且攜帶EGFR ex20ins突變的局部晚期或轉移性NSCLC成人患者的靶向藥物，開創(chuàng)了EGFR ex20ins突變NSCLC靶向治療的新紀元（備胎藥成為二線藥的新紀元）。