FDA的腫瘤藥物咨詢委員會(huì)以11比0的結(jié)果決定，在新的圍手術(shù)期可切除非小細(xì)胞肺癌試驗(yàn)設(shè)計(jì)中，要求對(duì)治療階段的貢獻(xiàn)進(jìn)行充分的試驗(yàn)內(nèi)評(píng)估。這一決定源于阿斯利康提交的補(bǔ)充新藥申請(qǐng)，該申請(qǐng)尋求批準(zhǔn)度伐利尤單抗聯(lián)合含鉑化療作為新輔助治療，并在術(shù)后進(jìn)行度伐利尤單抗輔助治療。委員會(huì)在討論中強(qiáng)調(diào)，雖然AEGEAN試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示度伐利尤單抗在病理完全反應(yīng)和事件無(wú)生存(EFS)方面有顯著改善，但由于無(wú)法單獨(dú)評(píng)估新輔助和輔助治療階段的貢獻(xiàn)，F(xiàn)DA對(duì)其臨床療效表示擔(dān)憂。

最終，委員會(huì)一致決定在批準(zhǔn)度伐利尤單抗作為圍手術(shù)期治療方案之前，必須進(jìn)行更多的研究，以明確新輔助和輔助治療階段的具體貢獻(xiàn)。此舉旨在確保每個(gè)治療階段對(duì)患者都是有益的，避免不必要的治療負(fù)擔(dān)，從而為未來(lái)的治療提供更明確的指導(dǎo)。這一決定反映了FDA和ODAC在批準(zhǔn)新藥時(shí)的謹(jǐn)慎態(tài)度，特別是在涉及多階段治療方案的情況下，確保治療的安全性和有效性是首要任務(wù)。

AEGEAN試驗(yàn)是一項(xiàng)全球雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，旨在評(píng)估度伐利尤單抗聯(lián)合含鉑化療作為新輔助治療，并在術(shù)后進(jìn)行度伐利尤單抗輔助治療在可切除非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者中的療效和安全性。試驗(yàn)招募了符合AJCC第8版標(biāo)準(zhǔn)且計(jì)劃進(jìn)行肺葉切除術(shù)、袖狀切除術(shù)或雙肺葉切除術(shù)的初治可切除IIA期至IIIB期)NSCLC患者。患者的ECOG體能狀態(tài)為0或1，并需確認(rèn)PD-L1狀態(tài)且無(wú)記錄的EGFR或ALK異常。

治療方案：

新輔助治療組：每3周接受1500mg靜脈注射度伐利尤單抗加含鉑化療，共4個(gè)周期。

安慰劑組：每3周接受靜脈注射安慰劑加含鉑化療，共4個(gè)周期。

手術(shù)后：根據(jù)隨機(jī)分配，患者再接受12個(gè)周期的度伐利尤單抗或安慰劑，每4周一次。術(shù)后放療根據(jù)當(dāng)?shù)刂笇?dǎo)允許進(jìn)行。

研究結(jié)果：

截至2022年11月10日的數(shù)據(jù)截止日期，中位隨訪11.7個(gè)月的31.9%數(shù)據(jù)成熟度下，度伐利尤單抗組與安慰劑組在主要終點(diǎn)和次要終點(diǎn)方面顯示出以下結(jié)果：

病理完全反應(yīng)(pCR)：

度伐利尤單抗組的pCR率為17.2%(95%CI,13.5%-21.5%)。

安慰劑組的pCR率為4.3%(95%CI,2.5%-6.9%)。

絕對(duì)差異為12.9%(95%CI,8.7%-17.6%;P<.001)。

主要病理反應(yīng)(MPR)：

度伐利尤單抗組的MPR率為33.3%。

安慰劑組的MPR率為12.3%。

絕對(duì)差異為21.0%(95%CI,15.1%-26.9%;P<.001)。

事件無(wú)生存(EFS)：

截至數(shù)據(jù)截止日期，度伐利尤單抗組的中位EFS尚未達(dá)到(NR;95%CI,31.9-NR)。

安慰劑組為25.9個(gè)月(95%CI,18.9-NR)(分層HR,0.68;95%CI,0.53-0.88;P=.004)。

在2024年5月10日的最新數(shù)據(jù)分析中，度伐利尤單抗組和安慰劑組在DFS和OS方面的結(jié)果分別如下：

無(wú)病生存(DFS)：

度伐利尤單抗組與安慰劑組相比，DFS未達(dá)到統(tǒng)計(jì)顯著性(HR,0.66;95%CI,0.47-0.92)。

這一結(jié)果禁止了正式測(cè)試總生存(OS)(HR,0.89;95%CI,0.70-1.14)。

總體來(lái)說(shuō)，F(xiàn)DA對(duì)度伐利尤單抗用于圍手術(shù)期治療的態(tài)度非常謹(jǐn)慎，并強(qiáng)調(diào)需要更多研究來(lái)確保其安全性和有效性。盡管AEGEAN試驗(yàn)顯示度伐利尤單抗在病理完全反應(yīng)和事件無(wú)生存方面有顯著改善，但FDA認(rèn)為這些數(shù)據(jù)不足以單獨(dú)評(píng)估新輔助和輔助治療階段的具體貢獻(xiàn)。FDA建議采用多臂試驗(yàn)設(shè)計(jì)，以更好地隔離各治療階段的效果，避免患者承受不必要的治療風(fēng)險(xiǎn)和長(zhǎng)期毒性問(wèn)題。

不過(guò)也有專家認(rèn)為，鑒于KEYNOTE-671試驗(yàn)同樣未能達(dá)到OS終點(diǎn)，且存在類似的研究設(shè)計(jì)問(wèn)題，而隨后FDA授予了其新輔助治療的適應(yīng)癥，因此度伐利尤單抗仍有可能獲得圍手術(shù)期適應(yīng)癥批準(zhǔn)。