【原】肺癌，I藥“夾心餅干”式治療顯著改善EFS

e藥安全 2024-03-15 發(fā)布于浙江

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肺友靶向/免疫交流群(點(diǎn)擊)

免疫療法已經(jīng)成為晚期NSCLC一線治療的基石之一，這類藥物是否也能夠?yàn)樵缙诨颊邘?lái)獲益？PACIFIC試驗(yàn)首次觀察到免疫療法對(duì)早期NSCLC的益處，對(duì)于不可手術(shù)切除的Ⅲ期NSCLC患者，同步放化療后給予度伐利尤單抗可以改善無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期。另外，CheckMate 816試驗(yàn)證實(shí)，與單純新輔助化療相比，新輔助納武利尤單抗聯(lián)合化療治療改善了無(wú)事件生存期。

近期，AEGEAN研究結(jié)果先后在2023AACR年會(huì)、《NEJM》公布，評(píng)估了圍手術(shù)期療法（新輔助度伐利尤單抗聯(lián)合基于鉑類的化療，隨后手術(shù)切除，術(shù)后接受度伐利尤單抗單抗輔助治療）可否提高療效。

研究方法

AEGEAN（NCT03800134）：是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照III試驗(yàn)，旨在評(píng)估新輔助度伐利尤單抗+化療序貫手術(shù)治療，及后續(xù)輔助度伐利尤單抗治療可切除NSCLC患者的療效和安全性。研究納入未經(jīng)治療的ⅡA-ⅢB（N2）期可切除NSCLC患者，1：1隨機(jī)接受術(shù)前度伐利尤單抗1500mg或安慰劑+含鉑化療（Q3W 4周期），后續(xù)度伐利尤單抗 1500mg或安慰劑（Q4W，最多12周期）。分層因素包括疾病分期（Ⅱ期 vs Ⅲ期）、PD-L1表達(dá)水平（＜1% vs ≥1%，Ventana SP263檢測(cè)）。

療效分析時(shí)，改良意向治療人群（mITT）排除具有EGFR/ALK異常的患者。主要終點(diǎn)是中心實(shí)驗(yàn)室評(píng)估的pCR，BICR評(píng)估的EFS；次要終點(diǎn)包括主要病理緩解（MPR），BICR評(píng)估的無(wú)病生存期（DFS）和OS。

研究設(shè)計(jì)

研究結(jié)果

2019年1月2日~2022年4月19日，802例患者接受治療（實(shí)驗(yàn)組400例，對(duì)照組402例），其中740例為mITT人群（注：mITT是指排除存在EGFR或ALK突變的ITT人群）。mITT人群的基線特征基本均衡。研究納入70%以上患者的肺癌處于Ⅲ期，約一半患者為N2期。具有鱗狀和非鱗狀組織學(xué)特征的患者比例大致相同。33.4%患者的腫瘤PD-L1＜1%，73.5%患者新輔助治療中使用卡鉑。

基線特征

治療情況

截止2022年11月10日，在首次計(jì)劃的EFS中期分析中，實(shí)際EFS成熟度31.9%，中位隨訪時(shí)間為11.7個(gè)月。每組約有85%的患者已完成4個(gè)周期的含鉑化療，每組約81%的患者已接受手術(shù)（曾嘗試根治性手術(shù)，不論手術(shù)是否完成），每組約77%的患者完成手術(shù)（研究者認(rèn)為已完全性切除）。兩組分別有18.6%和18.7%的患者提前停止輔助治療，最常見原因是疾病進(jìn)展。在接受過(guò)輔助治療的安全性分析集患者中，兩組分別有21例患者（7.9%）和15例患者（5.9%）推遲了第一周期度伐利尤單抗或安慰劑治療。

1）EFS：實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組的EFS分別為NR vs 25.9個(gè)月（HR 0.68; 95%CI 0.53-0.88; P=0.0039）。此外，各亞組EFS結(jié)果也均顯示出試驗(yàn)組的治療獲益趨勢(shì)。值得注意的是，不論基線PD-L1表達(dá)水平如何，均能觀察到EFS獲益。新輔助不同鉑類（順鉑/卡鉑）化療并不影響EFS獲益。

2）pCR：實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組的pCR率分別為17.2%和4.3%，差異為13.0%（P＜0.001）；3）MPR：實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組的MPR率分別為33.3%和12.3%，差異為21.0%（P＜0.001）。而且各亞組pCR均獲益。

3）安全性方面，試驗(yàn)組與對(duì)照組所有AE的發(fā)生率相近，與治療相關(guān)的AE發(fā)生率分別為86.8%和80.7%，3級(jí)-4級(jí)AE的發(fā)生率分別占32.4%和32.9%，5級(jí)分別為1.7%和0.5%。

小結(jié)

1. 2023AACR會(huì)議首次公布了AEGEAN研究結(jié)果，隨后正式發(fā)表于《NEJM》，度伐利尤單抗圍術(shù)期治療可以顯著延長(zhǎng)EFS、pCR。

2. AEGEAN、KEYNOTE-671、CheckMate 77T和Neotorch試驗(yàn)在實(shí)驗(yàn)人群和設(shè)計(jì)方面有一些差異，但總體而言，這些結(jié)果均表明圍術(shù)期免疫治療對(duì)可手術(shù)切除的II期或III期NSCLC是有益的。

橫向?qū)Ρ葞醉?xiàng)隨機(jī)研究（R：手術(shù)）

3. 3期ADAURA試驗(yàn)結(jié)果（確立了EGFR敏感突變術(shù)后輔助靶向治療的標(biāo)準(zhǔn)）在AEGEAN入組患者期間發(fā)表，結(jié)合ADAURA以及外部試驗(yàn)的新數(shù)據(jù)提示，攜帶EGFR和ALK改變的患者對(duì)免疫療法的應(yīng)答有限，因此AEGEAN試驗(yàn)方案做出修正，這些患者后續(xù)不再納入試驗(yàn)，也不納入mITT人群的療效分析。

參考資料

Heymach JV, Harpole D, Mitsudomi T, et al. Perioperative Durvalumab for Resectable Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2023 Nov 2;389(18):1672-1684. doi: 10.1056/NEJMoa2304875.